作者：黃仲平

曾作為阿斯利康中國(guó)創(chuàng)新中心存在的迪哲醫(yī)藥，幾乎繼承了老東家的所有在華資產(chǎn)。從人才，到專(zhuān)利，再到資金，阿斯利康對(duì)迪哲醫(yī)藥的支持可謂不遺余力。也因此，迪哲醫(yī)藥自成立伊始就備受關(guān)注，并得到了包括禮來(lái)亞洲、紅衫資本在內(nèi)的諸多資本大佬的一路支持。

但將目光回到迪哲醫(yī)藥的研發(fā)管線，除了JAK1抑制劑已進(jìn)入關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)而稍有競(jìng)爭(zhēng)力外，其余在研產(chǎn)品均處于早期階段，迪哲醫(yī)藥是否擔(dān)得起這么多的關(guān)愛(ài)？

核心產(chǎn)品JAK1抑制劑

迪哲醫(yī)藥建立的管線組合全部為小分子產(chǎn)品，擁有4個(gè)處于臨床階段并用于多個(gè)適應(yīng)癥的創(chuàng)新藥物，以及多個(gè)處于臨床前研究階段的候選創(chuàng)新藥物。

這其中DZD4205為迪哲醫(yī)藥最主要的核心產(chǎn)品。

DZD4205是一種全新的特異性JAK1酪氨酸激酶抑制劑，迪哲醫(yī)藥于2017年10月從阿斯利康獲得DZD4205的全球發(fā)明專(zhuān)利及其對(duì)應(yīng)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

迪哲醫(yī)藥推進(jìn)DZD4205的首個(gè)適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)為外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL），是全球首個(gè)針對(duì)PTCL開(kāi)展臨床試驗(yàn)的JAK1特異性抑制劑，已于2020年9月獲美國(guó)FDA授予用于治療T細(xì)胞淋巴瘤的孤兒藥資格認(rèn)定。

與其它JAK抑制劑相比，DZD4205具有以下幾個(gè)方面產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)：

一是針對(duì)JAK1靶點(diǎn)的特異性。DZD4205能夠強(qiáng)效且高選擇性地抑制JAK1酪氨酸激酶，相對(duì)JAK家族其他成員，其選擇性大于200倍，故可減少因抑制JAK家族其他成員而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

DZD4205與獲批腫瘤適應(yīng)癥JAK抑制劑

靶點(diǎn)選擇性比較，來(lái)源：迪哲醫(yī)藥招股書(shū)

二是良好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。DZD4205半衰期在45~50小時(shí)左右，適合每日一次給藥，有助于提高患者的用藥依從性；藥代動(dòng)力學(xué)（PK）個(gè)體間差異小，有利于劑量的預(yù)測(cè)以達(dá)到良好的安全、獲益平衡。

DZD4205與其他上市或在研的JAK抑制劑藥

代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)比較，來(lái)源：迪哲醫(yī)藥招股書(shū)

三是對(duì)于復(fù)發(fā)難治性PTCL療效顯著。目前已批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)難治性PTCL的藥物多為HDAC抑制劑，包括羅米地辛、貝林司他和西達(dá)本胺。這些HDAC抑制劑臨床療效有限，主要療效終點(diǎn)客觀緩解率約為25%-28%。

而DZD4205在II期推薦劑量（150 mg）水平的客觀緩解率達(dá)到51.9%，且對(duì)既往西達(dá)本胺治療失敗的患者也有顯示療效。

DZD4205與上述治療復(fù)發(fā)難治性PTCL已獲批

藥物的療效比較情況，來(lái)源：迪哲醫(yī)藥招股書(shū)

四是良好的安全性?xún)?yōu)勢(shì)。初步數(shù)據(jù)顯示，DZD4205治療復(fù)發(fā)難治性PTCL在II期推薦劑量水平的CTCAE 3級(jí)或以上不良事件發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、導(dǎo)致終止治療不良事件發(fā)生率均低于大多數(shù)已獲批藥物。

DZD4205與復(fù)發(fā)難治性PTCL已獲批藥物

的安全性比較情況，來(lái)源：迪哲醫(yī)藥招股書(shū)

目前，迪哲醫(yī)藥已就DZD4205啟動(dòng)了針對(duì)復(fù)發(fā)難治性PTCL的國(guó)際多中心II期單臂關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2023年一季度可分別在美國(guó)FDA和中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局提交上市申請(qǐng)。

除了抗腫瘤適應(yīng)癥，迪哲醫(yī)藥還開(kāi)展了DZD4205針對(duì)炎癥性腸病的I期臨床試驗(yàn)，正在開(kāi)發(fā)針對(duì)眼科疾?。ǜ裳郯Y）的滴眼液和針對(duì)皮膚疾病（特應(yīng)性皮炎）的軟膏等局部用藥特殊制劑，以最大程度挖掘產(chǎn)品的價(jià)值潛力。

DZD4205適應(yīng)癥研發(fā)情況

來(lái)源：迪哲醫(yī)藥招股書(shū)

作為迪哲醫(yī)藥擁有諸多優(yōu)勢(shì)的主打產(chǎn)品，DZD4205在JAK1抑制劑這一細(xì)分賽道的競(jìng)爭(zhēng)中潛力如何？

JAK1：最熱門(mén)的靶點(diǎn)之一

JAKs是一類(lèi)胞內(nèi)非受體酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2四個(gè)成員，介導(dǎo)I型和II型細(xì)胞因子產(chǎn)生的信號(hào)，并通過(guò)JAK/STAT信號(hào)通路傳遞。

首先，細(xì)胞因子結(jié)合膜表面受體后誘導(dǎo)受體亞基的多聚化，從而活化膜內(nèi)的JAKs；活化的JAKs此后將磷酸化信號(hào)傳導(dǎo)給轉(zhuǎn)錄激活子（STAT），并導(dǎo)致其二聚化；磷酸化的STAT（pSTAT）即可進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)并調(diào)節(jié)JAK/STAT靶基因的表達(dá)。這些基因往往與免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞增殖、分化、凋亡及腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。不同的JAK家族成員，控制不同的STAT，從而產(chǎn)生特異的生物學(xué)效應(yīng)。

JAKs作用機(jī)制，來(lái)源：迪哲醫(yī)藥招股書(shū)

JAK/STAT通路抑制在治療自身免疫疾病方面的效果最先被證明，不同JAK激酶亞型的作用機(jī)理已有較多研究成果。

其中，JAK1廣泛存在于體內(nèi)各種組織和細(xì)胞中，與IL-6、IFN等炎癥因子的激活密切相關(guān)，是免疫、炎癥等疾病領(lǐng)域的重要靶點(diǎn)。

JAK2可單獨(dú)介導(dǎo)EPO等細(xì)胞因子，與血液細(xì)胞的增殖分化密切相關(guān)，因此抑制JAK2會(huì)影響血細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的生成，造成貧血，從而產(chǎn)生較大的毒副作用。

JAK3僅存在于骨髓和淋巴系統(tǒng)，介導(dǎo)IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信號(hào)傳導(dǎo)，以上細(xì)胞因子對(duì)誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖分化、激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、活化巨噬細(xì)胞、增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）的活性和IFN等其他細(xì)胞因子的誘導(dǎo)具有重要作用，因此，選擇性JAK3抑制劑有望對(duì)器官移植、自身免疫性疾病等治療具有重要作用。

JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于體內(nèi)各種組織和細(xì)胞中，JAK3主要存在于骨髓細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、NK細(xì)胞及活化的B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞中。

基于JAK激酶家族中各亞型的功能特點(diǎn)和特殊的組織分布，JAK1已成為免疫、炎癥和癌癥等疾病領(lǐng)域的新型靶點(diǎn)；JAK2已成為血液系統(tǒng)相關(guān)疾病治療和預(yù)防的確切作用靶點(diǎn)；JAK3已成為治療自身免疫性疾病的熱門(mén)靶點(diǎn)。

JAK/STAT信號(hào)通路圖，來(lái)源：https://med.sina.com/article_detail_103_2_55254.html

鑒于JAK家族抑制劑實(shí)在過(guò)于龐雜，篇幅有限，本文只對(duì)其中最熱門(mén)的JAK1抑制劑進(jìn)行介紹。

2019年全球JAK1抑制劑市場(chǎng)規(guī)模約為55億美元，預(yù)計(jì)2024年和2030年將快速增長(zhǎng)至192億美元和305億美元，2019年至2024年及2024年至2030年的年復(fù)合增長(zhǎng)率分別為28.4%和8.0%。

中國(guó)JAK1抑制劑自2017年首個(gè)產(chǎn)品獲批以來(lái)市場(chǎng)規(guī)?？焖僭鲩L(zhǎng)，2019年約為4億元人民幣，預(yù)計(jì)2024年和2030年將快速增長(zhǎng)至100億元人民幣和481億元人民幣，2019年至2024年及2024年至2030年的年復(fù)合增長(zhǎng)率分別為92.2%和30.0%。

競(jìng)爭(zhēng)加劇，戰(zhàn)局日趨火爆

截至11月結(jié)束，全球已上市的JAK1抑制劑共有8個(gè)產(chǎn)品，包括諾華/Incyte的蘆可替尼（ruxolitinib）、輝瑞的托法替布（tofacitinib）、禮來(lái)/Incyte的巴瑞替尼（baricitinib）、安斯泰來(lái)的Peficitinib、艾伯維的Upadacitinib、吉利德的Filgotinib、日本煙草的Delgocitinib，還有2021年9月在英國(guó)獲批的Abrocitinib，由輝瑞研發(fā)。

其中，吉利德的Filgotinib和艾伯維的Upadacitinib為選擇性JAK1抑制劑，其它產(chǎn)品為可抑制JAK1的非選擇性JAK抑制劑。諾華的蘆可替尼獲批用于腫瘤相關(guān)的骨髓纖維化和真性紅細(xì)胞增多癥，其它產(chǎn)品均僅批準(zhǔn)用于自身免疫性疾病相關(guān)適應(yīng)癥。

全球已上市JAK1抑制劑情況

來(lái)源：貝殼社整理

截至目前，中國(guó)已批準(zhǔn)上市的JAK1抑制劑共3款，分別是禮來(lái)和因賽特醫(yī)療共同研發(fā)的巴瑞替尼，諾華的蘆可替尼和輝瑞的托法替布，均為可抑制JAK1的非選擇性JAK抑制劑，尚未見(jiàn)國(guó)產(chǎn)JAK1抑制劑獲批上市。

但是中國(guó)的JAK1抑制劑研發(fā)呈現(xiàn)出越來(lái)越火爆的局面，國(guó)內(nèi)各大藥企都憋足了勁企圖占領(lǐng)這一空白市場(chǎng)。

中國(guó)在研的JAK1抑制劑共12款，其中2款已提交上市申請(qǐng)，處于臨床III期或關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)的有4款；處于臨床II期的3款；處于臨床I期的有3款。

其中，選擇性JAK1抑制劑包括輝瑞的Abrocitinib，艾伯維的Upadacitinib、恒瑞醫(yī)藥的SHR0302和迪哲醫(yī)藥的DZD4205。

在研產(chǎn)品絕大多數(shù)均針對(duì)自身免疫性疾病進(jìn)行開(kāi)發(fā)，只有迪哲醫(yī)藥的DZD4205是唯一開(kāi)發(fā)除骨髓纖維化以外其它多個(gè)惡性血液腫瘤適應(yīng)癥的產(chǎn)品。

中國(guó)在研JAK1抑制劑情況

來(lái)源：貝殼社整理

國(guó)內(nèi)廠家中，恒瑞醫(yī)藥的SHR0302和澤璟制藥的杰克替尼研發(fā)進(jìn)度最快，均處于臨床III期。

恒瑞醫(yī)藥的SHR0302治療潰瘍性結(jié)腸炎全球II期研究于今年2月達(dá)到終點(diǎn)；此前的2020年10月SHR0302治療特異性皮炎II期臨床研究取得令人振奮的陽(yáng)性結(jié)果；今年8月，治療成人斑禿的臨床試驗(yàn)也獲得了積極結(jié)果。恒瑞醫(yī)藥對(duì)該產(chǎn)品的累計(jì)投入已超過(guò)2.2億元。

澤璟制藥的杰克替尼也同樣于今年2月宣布治療中、高危骨髓纖維化的II期臨床研究取得成功結(jié)果。結(jié)果顯示，杰克替尼不僅可以顯著縮小骨髓纖維化患者的脾臟體積、減輕患者的體質(zhì)性癥狀，還可以改善貧血，減少輸血依賴(lài)，改善患者的生存質(zhì)量。今年6月，澤璟制藥已開(kāi)展一項(xiàng)杰克替尼治療重癥斑禿的3期臨床試驗(yàn)。

值得一提的是，2018年信達(dá)生物從Incyte公司引進(jìn)的JAK1抑制劑Itacitinib，在一線治療急性移植物抗宿主病(aGVHD)關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)中遭遇失敗挫折，目前在信達(dá)生物的在研管線已不見(jiàn)Itacitinib蹤影。

結(jié)語(yǔ)

JAK-STAT信號(hào)通路發(fā)現(xiàn)已快30年，目前開(kāi)發(fā)出的藥物僅是冰山一角，還有巨大潛力。但JAK1抑制劑發(fā)展仍面臨挑戰(zhàn)，其安全性和耐受性方面的問(wèn)題亟需解決。迪哲醫(yī)藥作為鮮有的開(kāi)拓腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥的藥企，頗有勇氣。隨著JAK1抑制劑研發(fā)熱情的不斷高漲，還將有更多的Biotech參與進(jìn)來(lái)。

參考資料

1、迪哲醫(yī)藥招股書(shū)、官網(wǎng)

2、恒瑞醫(yī)藥、澤璟制藥、信達(dá)生物公告、官網(wǎng)

3、《迭代中的JAK抑制劑！一個(gè)被輝瑞、禮來(lái)、諾華等各大公司青睞的靶點(diǎn)》，醫(yī)藥觀瀾，2020年8月20日

4、《“禿”飛猛進(jìn)！多款JAK抑制劑進(jìn)入3期臨床，促進(jìn)頭發(fā)再生不是夢(mèng)？》，醫(yī)藥觀瀾，2021年12月6日

5、《JAK抑制劑：一個(gè)被國(guó)內(nèi)外各大藥企青睞的靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)賽道恒瑞領(lǐng)先》，藥智網(wǎng)，2021年2月18日

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