授權(quán)合作(License)是近年來(lái)醫(yī)藥領(lǐng)域出現(xiàn)的一種產(chǎn)品引入方式。依據(jù)引入方向不同，License可以分為L(zhǎng)icense-in和License-out兩類(lèi)，其中前者是引入方付費(fèi)向授權(quán)方購(gòu)買(mǎi)許可，后者則是授權(quán)方收費(fèi)向引入方授予許可。作為醫(yī)藥公司產(chǎn)品管線引進(jìn)/輸出的重要方式，2021年Licensein/out交易刷新多項(xiàng)紀(jì)錄。

15億美元License-out合作 創(chuàng)下新紀(jì)錄

12月中旬，上海齊魯銳格醫(yī)藥研發(fā)有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)：銳格醫(yī)藥）和跨國(guó)制藥企業(yè)美國(guó)禮來(lái)達(dá)成合作，雙方將在未來(lái)數(shù)年內(nèi)在臨床前藥物開(kāi)發(fā)、臨床研究及商業(yè)化方面展開(kāi)密切合作，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)代謝性疾病領(lǐng)域的創(chuàng)新療法。

根據(jù)協(xié)議，銳格醫(yī)藥將授予美國(guó)禮來(lái)一項(xiàng)關(guān)于銳格醫(yī)藥的知識(shí)產(chǎn)權(quán)許可，美國(guó)禮來(lái)可選擇延長(zhǎng)該項(xiàng)許可。禮來(lái)將負(fù)責(zé)除大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、香港、澳門(mén)及臺(tái)灣）外的臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化；銳格醫(yī)藥將保留在大中華區(qū)的上述權(quán)益。

銳格醫(yī)藥將獲得總計(jì)5000萬(wàn)美元的預(yù)付款，其中包括部分股權(quán)投資。另外，銳格醫(yī)藥還將獲得最高15億美元的潛在臨床前、臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化里程碑付款，以及個(gè)位數(shù)至較低兩位數(shù)的全球銷(xiāo)售分成。此前，公司已獲得由禮來(lái)亞洲基金領(lǐng)投的9000萬(wàn)美元B輪融資。15億美元也是中國(guó)藥企在臨床前（pre-clinical）階段對(duì)外授權(quán)合作上金額最大的一筆交易。

銳格醫(yī)藥成立于2018年，是一家處于臨床階段的生物醫(yī)藥高科技公司，要利用自身AI輔助新藥研發(fā)CARD (Computer Accelerated Rational Discovery) 平臺(tái)鎖定制藥界“久攻不下”的靶點(diǎn)并開(kāi)發(fā)具有臨床差異化優(yōu)勢(shì)的創(chuàng)新藥物，并聚焦腫瘤、免疫和代謝三大治療領(lǐng)域。目前，銳格醫(yī)藥已經(jīng)在上述三大治療領(lǐng)域建立起了豐富的自研管線布局，而本次公司與禮來(lái)合作的是其代謝管線中一個(gè)位于臨床前的早期專(zhuān)利。

就創(chuàng)新藥層面來(lái)講，License-in具有自身顯著的優(yōu)勢(shì)，能讓生物科技企業(yè)迅速蛻變?yōu)樯镏扑幤髽I(yè)；而借助License-out，企業(yè)可以在短期內(nèi)獲得充足的現(xiàn)金流支持，得以進(jìn)一步進(jìn)行研發(fā)工作。但在快速發(fā)展過(guò)程中，爭(zhēng)議逐漸顯現(xiàn)，License-in模式衍生出了一條賺錢(qián)捷徑，研發(fā)公司+大投資+引進(jìn)授權(quán)，創(chuàng)新藥企便可速成。有人認(rèn)為不管黑貓白貓，抓到耗子就是好貓，有人則認(rèn)為L(zhǎng)icense-in/out不應(yīng)是資本圈錢(qián)、游戲的媒介，用License-in/out來(lái)做實(shí)事，最終惠及患者，才是模式產(chǎn)生的初衷。技術(shù)本身并無(wú)過(guò)錯(cuò)，關(guān)鍵在于企業(yè)如何利用兩種模式謀求創(chuàng)新發(fā)展。

License-in：彌補(bǔ)企業(yè)短板 實(shí)現(xiàn)“彎道超車(chē)”

國(guó)內(nèi)藥企引進(jìn)海外企業(yè)早期項(xiàng)目，提高創(chuàng)新藥研發(fā)概率，快速豐富公司產(chǎn)品管線，License-in模式可以彌補(bǔ)自身產(chǎn)品的短板，打造差異化優(yōu)勢(shì)實(shí)現(xiàn)“彎道超車(chē)”。目前引進(jìn)項(xiàng)目領(lǐng)域一半以上為抗腫瘤類(lèi)藥物，項(xiàng)目階段以臨床II/III期為主。2015年，我國(guó)License-in模式交易數(shù)量只有29件，2020年全年首次突破百件。中國(guó)本土醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)是License-in的核心力量，百濟(jì)神州、再鼎醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖、思路迪醫(yī)藥等一批頭部Biopharma/Biotech公司，在2021年火力全開(kāi)。另外，以恒瑞醫(yī)藥、豪森藥業(yè)、齊魯制藥、揚(yáng)子江、先聲藥業(yè)、哈藥集團(tuán)等在內(nèi)的一批本土大型企業(yè)，也正積極通過(guò)License-in的方式，優(yōu)化產(chǎn)品管線，整合創(chuàng)新資源。

近十年國(guó)內(nèi)藥企License-in統(tǒng)計(jì)(來(lái)源：西部證券研發(fā)中心)

2021年我國(guó)創(chuàng)新藥十大License-in交易案例（來(lái)源：藥智網(wǎng)）

License out：推進(jìn)國(guó)際化布局

相對(duì)而言，License-out的難度比License-in要更大，藥企的科研實(shí)力需要獲得巨頭企業(yè)的認(rèn)可。而隨著國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥生態(tài)環(huán)境逐漸構(gòu)建成熟，創(chuàng)新成果不斷顯現(xiàn)，國(guó)內(nèi)藥企與國(guó)際藥廠達(dá)成License-out協(xié)議也開(kāi)始日漸增多，交易額一路猛漲。License-out 從2016年僅有一個(gè)，已經(jīng)增長(zhǎng)至2020年的42個(gè)，2021年Q3就26個(gè)，數(shù)量增長(zhǎng)顯著，這表明我國(guó)創(chuàng)新出海能力正在持續(xù)提升。國(guó)際化項(xiàng)目從熱門(mén)PD-1單抗出海到多前沿靶點(diǎn)ADC、雙抗類(lèi)型交易，適應(yīng)癥從抗腫瘤延伸到自身免疫、心血管乃至新冠等治療領(lǐng)域。百濟(jì)神州澤布替尼成功登陸美國(guó)市場(chǎng)，成為史上首位成功出海公司；索凡替尼、特瑞普利單抗、普納布林、信迪利單抗等均已提交并處于遞交與受理狀態(tài)，眾多產(chǎn)品蓄勢(shì)待發(fā)。License-out模式帶動(dòng)下，F(xiàn)DA開(kāi)始認(rèn)可中國(guó)臨床數(shù)據(jù)，這將有利于國(guó)內(nèi)產(chǎn)品推進(jìn)國(guó)際化。

TOP 10 License-out交易史（來(lái)源：Wind 平安證券研究所）

創(chuàng)新出?？梢苑譃?個(gè)階段：產(chǎn)品國(guó)際化，直接將產(chǎn)品授權(quán)給跨國(guó)藥企做全球開(kāi)發(fā)；臨床國(guó)際化，建立海外運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)，開(kāi)展多中心臨床研究；研發(fā)國(guó)際化，海外直接組建早期研發(fā)團(tuán)隊(duì)；商業(yè)國(guó)際化，海外自建商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，完成全球化銷(xiāo)售。目前，我國(guó)企業(yè)已完成產(chǎn)品和臨床國(guó)際化，部分企業(yè)也開(kāi)始在國(guó)外設(shè)立研發(fā)部門(mén)，有望進(jìn)一步提高我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)能力和產(chǎn)品出海能力。

國(guó)內(nèi)藥企海外License-out項(xiàng)目匯總（來(lái)源：國(guó)盛證券研究所）

國(guó)家政策深化，藥物創(chuàng)新迎來(lái)發(fā)展新機(jī)遇

2017年6月19日，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局宣布，我國(guó)加入國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of TechnicalRequirements for Pharmaceuticals for Human Use，簡(jiǎn)稱(chēng)ICH）。藥品注冊(cè)領(lǐng)域與國(guó)際接軌，藥品監(jiān)管部門(mén)、制藥行業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)逐步采取和實(shí)施國(guó)際藥品領(lǐng)域的高標(biāo)準(zhǔn)，引入全球通行的藥物研發(fā)與注冊(cè)技術(shù)要求，一方面提升了國(guó)內(nèi)制藥行業(yè)創(chuàng)新力、競(jìng)爭(zhēng)力，另一方面也有利于中國(guó)制藥融入國(guó)際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈。

ICH指導(dǎo)原則（來(lái)源：ICH工作辦公室官網(wǎng)）

2015年到2021年，國(guó)務(wù)院、全國(guó)人大等多部門(mén)相繼出臺(tái)30多項(xiàng)文件，為藥物創(chuàng)新發(fā)展掃除障礙，提供便捷服務(wù)。2020年7月，新修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》正式實(shí)施，特別增設(shè)藥品加快上市注冊(cè)程序一章，設(shè)立突破性治療藥物、附條件批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)審批、特別審批四個(gè)通道，支持以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新。

《藥品注冊(cè)管理辦法》（來(lái)源：國(guó)家藥監(jiān)局藥品審理中心）

國(guó)家衛(wèi)生健康委、國(guó)家醫(yī)保局聯(lián)合發(fā)布《長(zhǎng)期處方管理規(guī)范（試行）》，對(duì)長(zhǎng)期處方組織管理、開(kāi)具與終止、調(diào)劑、用藥管理和醫(yī)保支付等方面進(jìn)行了規(guī)定。醫(yī)保藥品目錄調(diào)整周期由4年一次逐步穩(wěn)定為1年一次，創(chuàng)新新藥占比大幅提升，從上市到納入醫(yī)保的時(shí)間也大幅縮短。2017年-2020年，絕大多數(shù)創(chuàng)新藥都可以在當(dāng)年成功準(zhǔn)入，2020年最短周期僅為5個(gè)月。據(jù)國(guó)家醫(yī)保局?jǐn)?shù)據(jù)，2021年目錄外67個(gè)藥品中有66個(gè)是五年內(nèi)上市的，占比99%，其中27個(gè)創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)上市當(dāng)年進(jìn)入醫(yī)保。創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保速度大幅提升，可幫助創(chuàng)新藥企加速回籠資金，是對(duì)醫(yī)藥創(chuàng)新的有力推動(dòng)。

部分醫(yī)藥改革政策（來(lái)源：西部證券）

投資機(jī)構(gòu)：研發(fā)潛力、臨床價(jià)值備受青睞

從資本市場(chǎng)角度來(lái)看，醫(yī)改啟動(dòng)后醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)快速成長(zhǎng)，創(chuàng)新藥投資熱潮興起，投資金額和數(shù)量陡增。然而，伴隨頭部?jī)?yōu)質(zhì)企業(yè)成功上市，加之創(chuàng)新門(mén)檻持續(xù)提升，投資熱開(kāi)始降溫。上市的創(chuàng)新企業(yè)數(shù)量劇增使得資本市場(chǎng)重新開(kāi)始設(shè)定投資標(biāo)準(zhǔn)。

近年來(lái)，資本市場(chǎng)更青睞尚未驗(yàn)證的創(chuàng)新靶點(diǎn)。未被驗(yàn)證的靶點(diǎn)有望革新治療方式，具有較高臨床價(jià)值，市場(chǎng)潛力較大又尚未形成明顯競(jìng)爭(zhēng)格局。此外，投資者更愿意布局創(chuàng)新分子或前沿技術(shù)的企業(yè)。分子創(chuàng)新主要是技術(shù)平臺(tái)突破，相比靶點(diǎn)創(chuàng)新蘊(yùn)藏了更多機(jī)會(huì)。多家證券報(bào)告均表明應(yīng)關(guān)注未來(lái)具有持續(xù)發(fā)展?jié)摿Φ淖灾鲃?chuàng)新企業(yè)，以及具有較高臨床價(jià)值和壁壘的創(chuàng)新藥產(chǎn)品，例如，恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州、信達(dá)生物、康寧杰瑞、微芯生物等。

License-out主要授權(quán)方企業(yè)（來(lái)源：國(guó)盛證券研究所）

License-out主要受讓方企業(yè)（來(lái)源：國(guó)盛證券研究所）

企業(yè)：喜歡但又怕受傷害

License-in早期發(fā)展浪潮已過(guò)，目前交易項(xiàng)目大多為中后期項(xiàng)目，但中后期項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)低也伴隨著高昂交易費(fèi)用。License-in的交易模式主要由首付、里程碑付款和未來(lái)的銷(xiāo)售提成組成，弊端顯而易見(jiàn)，未來(lái)如果藥品成功上市，引進(jìn)方還要把自己的銷(xiāo)售利潤(rùn)拱手讓人幾成。更糟糕的是，基本所有引進(jìn)的項(xiàng)目，國(guó)內(nèi)藥企都僅僅是個(gè)中國(guó)區(qū)代理商。而且，走捷徑的產(chǎn)品最終還是會(huì)重新回到和仿制藥類(lèi)似的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)局面，主要進(jìn)行價(jià)格PK。

值得注意的是，盡管?chē)?guó)產(chǎn)新藥管線數(shù)量增長(zhǎng)顯著，但從靶點(diǎn)分布來(lái)看存在大量同靶點(diǎn)扎堆的情況，導(dǎo)致新藥上市就將面臨較為激烈的競(jìng)爭(zhēng)格局。License-out產(chǎn)品出海帶來(lái)破局機(jī)遇，國(guó)內(nèi)藥企要重視本土藥企出海的價(jià)值空間。百濟(jì)神州已經(jīng)為業(yè)界做出了示范，本土藥企的研發(fā)能力可直面競(jìng)爭(zhēng)海外頭部藥企。產(chǎn)品技術(shù)硬、研發(fā)效率高，未來(lái)本土藥企創(chuàng)新藥出海將會(huì)乘風(fēng)破浪。

國(guó)內(nèi)小分子腫瘤藥靶點(diǎn)全景（來(lái)源：藥渡、平安證券研究所）

從發(fā)展歷程來(lái)看，License-in是憂大于喜的，引進(jìn)方需要格外謹(jǐn)慎，不要為了引進(jìn)而盲目引進(jìn)，紅海地區(qū)已經(jīng)人滿(mǎn)為患，發(fā)展方向該轉(zhuǎn)變到藍(lán)海領(lǐng)域。還有，技術(shù)是否有價(jià)值與技術(shù)是否成為上市的唯一籌碼是兩碼事，License-in技術(shù)本身不該是質(zhì)疑的焦點(diǎn)，企業(yè)的使用方式才是問(wèn)題根源。俗話說(shuō)，打鐵還需自身硬，不管是License-in 還是License-out，自主研發(fā)創(chuàng)新才是企業(yè)發(fā)展的核心。拿來(lái)主義或許是過(guò)渡之策，但自力更生才是生存之本。

參考來(lái)源：

[1]《2022 年醫(yī)藥行業(yè)投資策略 ——變局時(shí)代,攬下宏大格局中的點(diǎn)點(diǎn)繁星》

[2]《醫(yī)藥生物行業(yè)2022 年度策略報(bào)告 行業(yè)生態(tài)加速進(jìn)化，尋求更高質(zhì)量發(fā)展》

[3] “十四五”全民醫(yī)療保障規(guī)劃一問(wèn)一答

[4] 中國(guó)食品藥品網(wǎng)

[5] ICH工作辦公室官網(wǎng)

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