替換病變或受損的細胞是再生醫(yī)學的一項主要目標。當疾病或衰老給身體造成損害時，如果能用新細胞替換受損細胞，那就彷佛時光可以倒流，人也能返老還童一樣。

多能干細胞（PSCs）能自我更新、自我復制，在人體內(nèi)有可能分化成幾乎任何類型的細胞，在再生醫(yī)學發(fā)展方面具有極大潛力。

然而，實現(xiàn)穩(wěn)定的PSCs制備供應是一項挑戰(zhàn)。2006年，研究人員發(fā)現(xiàn)了一種方法，即將成年細胞重新編程為多能狀態(tài)，這些誘導的多能干細胞（iPSCs）可以被誘導分化成不同類型的細胞。歷經(jīng)過去15年的發(fā)展，iPSC技術已經(jīng)成為許多藥物開發(fā)工作的基礎，未來可能會改變數(shù)百萬人的生活。

舉例來說，基于iPSC的療法可以替換帕金森病中死亡的神經(jīng)元、因黃斑變性而受損的視網(wǎng)膜組織，或者可以免除心臟移植的需要。

2021年6月，拜耳旗下一家總部位于美國馬薩諸塞州的生物技術公司BlueRock Therapeutics啟動了多能干細胞療法DA01用于帕金森病患者的開放標簽I期臨床試驗，并在7月獲得美國FDA授予快速通道資格認定。

然而PSC還有幾個問題尚待解決，比如從哪里獲得細胞。同種異體方法使用來源于健康供體血細胞、批量生產(chǎn)的iPSCs，以提供可普遍使用的療法。然而，這些細胞在移植時通常會產(chǎn)生免疫反應。另一種方法是從患者自身的細胞生成iPSC，但這種自體方法需要更長的時間，成本更高。對于這兩種方法，問題還在于如何遞送iPSC衍生細胞，以及如何確保它們存活和發(fā)揮功能。

研究人員正嘗試借助基因編輯等工具解決這些問題，并使基于iPSC的治療更加有效。過去幾年，iPSC在針對3種常見疾病的開發(fā)應用方面取得了重大進展。

心血管疾病

心血管疾病是發(fā)達國家人口的主要死亡原因。心臟移植極大地提高了存活率，但供不應求。癌癥治療的成功加劇了這一問題。他認為，化療可能對心臟產(chǎn)生負面影響。癌癥治愈的人可能在數(shù)年后發(fā)展為心力衰竭。

人類的iPSCs可以分化成心肌細胞，這是一種跳動的肌肉細胞，其死亡可能導致心力衰竭。研究表明，將心肌細胞移植到梗死的大鼠心臟時可改善心功能。

iPSCs可以分化為心肌細胞，但研究人員需要對其進行微調(diào)，然后才能在患者身上進行測試（來源：Nature）

但基于iPSC的心血管疾病治療也有一些獨特的挑戰(zhàn)。

Mummery和她的同事正在開發(fā)使分化心臟細胞成熟的方法。

總體而言，基于iPSC的心臟病模型發(fā)展最快。通過工程化心臟細胞片或直接對其他心臟細胞重新編程的療法開發(fā)仍處于臨床前或非常早期的臨床階段，距離常規(guī)臨床使用尚需時日。但是面對如此巨大的醫(yī)療需求，再生醫(yī)學能提供很多機會。

帕金森病

帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，影響全球1000多萬人，其特征是產(chǎn)生多巴胺的中腦神經(jīng)元進行性喪失，從而導致震顫和其他運動及神經(jīng)癥狀。當前主流療法可以緩解癥狀，但不能阻止疾病進展。

研究人員希望iPSC療法能夠替換帕金森病進展過程中死亡的神經(jīng)元。研究顯示，在帕金森病大鼠模型中，iPSC衍生的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元可以改善大鼠行為。此外，在一例帕金森病患者中，自體iPSC衍生的多巴胺細胞在移植18–24個月后，顯示可以穩(wěn)定或甚至輕微改善了運動癥狀。

然而，大腦是一個難以到達的器官。

源于干細胞的神經(jīng)元有可能替換那些因帕金森病而喪失的神經(jīng)元。但遞送細胞，并確保它們存活和融合，仍然存在巨大的挑戰(zhàn)（來源：Nature）

拜耳正在開發(fā)病毒載體，將基因片段導入中腦。其中一個基因編碼GDNF，它是一種促進產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元存活的生長因子。動物模型研究表明，將GDNF遞送到中腦可改善人類干細胞源性神經(jīng)元的融合。 與此同時，BlueRock正在進行PSC衍生中腦多巴胺能神經(jīng)元的臨床試驗。2022年1月初，BlueRock宣布其針對晚期帕金森病患者多能干細胞衍生的多巴胺能神經(jīng)元開放標簽I期臨床試驗兩組中的第一組已經(jīng)完成。第一組中的患者接受了雙側手術，將多巴胺能神經(jīng)元移植到其中腦區(qū)域。目前所有入組的患者中均未觀察到嚴重的不良事件。

黃斑變性

目前一項最領先的再生療法正被于治療年齡相關的黃斑變性（AMD）。AMD的一個關鍵問題是視網(wǎng)膜色素上皮的進行性喪失，這是一層保護和調(diào)節(jié)感光細胞的細胞。AMD主要影響65歲以上的人群，全球近9%的失明因此發(fā)生。

特別是濕性AMD，其與血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的過度產(chǎn)生有關，導致視網(wǎng)膜血管的異常生長和滲漏。雖然這種疾病可以通過注射抗VEGF藥物來治療，但這并不能阻止?jié)撛诘淖冃?。如果停止治療，復發(fā)是很常見的。

相對于大腦，眼睛更容易通過外科手術進入。與大腦一樣的是，眼睛也是免疫豁免的器官，其局部免疫系統(tǒng)不太可能攻擊外來細胞或組織。此外，成年哺乳動物的視網(wǎng)膜保留了一些再生能力，這增加了從固有的祖細胞中長出新細胞的希望。然而，盡管進行了十多年的研究，開發(fā)治療AMD的細胞療法依然艱難。

2017年，日本理化學研究所RIKEN的眼科專家和干細胞研究者Masayo Takahashi及其團隊報告，從iPSCs分化而來的患者源性視網(wǎng)膜色素上皮細胞在植入兩例患者后存活了一年。

再生醫(yī)學的目標之一是替換在黃斑變性中喪失的視網(wǎng)膜細胞（來源：Nature）

當涉及到使用同種異體材料時，Takahashi的團隊會謹慎地選擇治療對象。他們尋找免疫系統(tǒng)與所用療法細胞系相匹配的患者。

下一代療法的多能潛力

iPSC療法的治療前景遠不只以上這幾種疾病，該領域的初創(chuàng)公司和制藥巨頭正在嘗試進一步技術優(yōu)化組合。

以拜耳為例，其將iPSC技術、基因編輯及病毒遞送策略整合在公司2020年成立的細胞和基因治療平臺下。該平臺旨在開發(fā)突破性創(chuàng)新療法以強化公司在再生醫(yī)學領域的戰(zhàn)略地位。

與此同時，拜耳公司的研究人員正在開發(fā)基因回路，以精確地設計iPSC，使其能夠感知周圍的特定疾病標記并作出響應。

至于自體細胞和異體細胞之爭，這依然是一個懸而未決的問題，涉及免疫排斥風險、時間與成本等因素之間的權衡。但也可能無需只選擇其中一種。

注：原文有刪減

參考資料：

New cells for old: The emerging potential of pluripotent stemcells in regenerative medicine（來源：Nature）

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