導(dǎo)讀：今年，這些生物公司命運(yùn)將會(huì)如何？

在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)?zāi)芊瘾@得美國(guó)的批準(zhǔn)？結(jié)果即將揭曉。

2022年，美國(guó)FDA將決定多個(gè)中國(guó)造的PD-(L)1單抗能否在美國(guó)上市，包括：信達(dá)/禮來(lái)（信迪利單抗）、君實(shí)生物/Coherus（特瑞普利單抗）、康方生物（派安普利單抗）、百濟(jì)神州/諾華（替雷利珠單）。

2022年美國(guó)FDA關(guān)于PD-(L)1 單抗的審批計(jì)劃

資料來(lái)源：evaluate

PD-(L)1全球都在“卷”

根據(jù)藥智數(shù)據(jù)，截至2022年1月6日，PD-1靶點(diǎn)藥物全球臨床試驗(yàn)總數(shù)量已達(dá)3471項(xiàng)，其中中國(guó)（CDE注冊(cè)）為675項(xiàng)，約占全球的19.5%。數(shù)據(jù)顯示，全球PD-1臨床試驗(yàn)數(shù)量從2012年開(kāi)始飛速增長(zhǎng)，并于2016-2020年間達(dá)到相對(duì)穩(wěn)定的高峰，2021年開(kāi)始有所下降。

PD-1研究在全球1-3期臨床試驗(yàn)占比分別是13%、47%和26%，剩余占比為1/2期，4期，3/4期等。

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

截至目前，中國(guó)共有12款PD-(L)1獲批上市（8款為國(guó)產(chǎn)新藥，4款為進(jìn)口藥）。

美國(guó)共上市11個(gè)PD-1類(lèi)生物制品，涵蓋7個(gè)上市品種。

默沙東：Keytruda

在所有上市的PD-(L)1單抗中，默沙東公司的Keytruda為銷(xiāo)售冠軍。

Keytruda是全球第二款獲批上市的PD-1藥物，Keytruda自上市以來(lái)已獲批超20項(xiàng)腫瘤適應(yīng)癥。目前正在開(kāi)展的1400余項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，與其他腫瘤治療途徑結(jié)合的臨床試驗(yàn)超過(guò)1000余項(xiàng)。

2020年，Keytruda全球銷(xiāo)售額143.80億美元，2021年前三季度銷(xiāo)售額為125.78億美元。作為PD-1/L1抑制劑的領(lǐng)頭羊，Keytruda有望于2025年登頂全球暢銷(xiāo)藥榜首，預(yù)計(jì)全球銷(xiāo)售額將突破220億美元。

2021年8月，美國(guó)FDA受理了Keytruda的一份補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA）：作為一種單藥療法，用于治療在任何情況下經(jīng)先前系統(tǒng)治療后疾病進(jìn)展、且不適合進(jìn)行根治性手術(shù)或放療的微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）晚期子宮內(nèi)膜癌患者。PDUFA日期為2022年3月28日。

百時(shí)美施貴寶：Opdivo

銷(xiāo)售額排名第二的是百時(shí)美施貴寶的Opdivo，2020年銷(xiāo)售額為79.2億美元，2021年前三季度銷(xiāo)售額為60.3億美元。

今年，Opdivo或?qū)⒃偈斋@兩項(xiàng)一線治療適應(yīng)癥。

美國(guó)FDA已受理LAG-3阻斷抗體relatlimab與PD-1阻斷抗體Opdivo固定劑量組合的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），并授予了優(yōu)先審查。PDUFA日期為2022年3月19日。

另一項(xiàng)適應(yīng)癥，Opdivo聯(lián)合抗CTLA-4療法Yervoy、Opdivo聯(lián)合化療（氟尿嘧啶+順鉑），一線治療不可切除的晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）成人患者，PDUFA日期為2022年5月28日。

4大國(guó)產(chǎn)PD-1出海！結(jié)果即將揭曉

2021年讓人印象深刻的詞，除了創(chuàng)新出海、醫(yī)保談判等，還有“失敗”。

去年12月初，萬(wàn)春醫(yī)藥的普那布林遭到了FDA的“勸退”。FDA在回應(yīng)函中表示，單一注冊(cè)試驗(yàn)的結(jié)果不足以證明效益，需要進(jìn)行第二次良好的對(duì)照試驗(yàn)以滿足支持適應(yīng)癥的實(shí)質(zhì)性證據(jù)要求。其中，臨床III期入組美國(guó)患者人數(shù)較少也是被拒的原因之一，在臨床III期入組患者中，僅有13%來(lái)自美國(guó)和澳大利亞，剩余87%均來(lái)自中國(guó)。

不久前，美國(guó)FDA專(zhuān)家Pazduer博士又在會(huì)議上表示，新藥獲批僅靠一個(gè)國(guó)家的臨床數(shù)據(jù)，比如只靠中國(guó)的臨床數(shù)據(jù)，顯然是有問(wèn)題的，這和美國(guó)在臨床試驗(yàn)中努力增加患者多樣性的原則背道而馳。他的觀點(diǎn)被解讀成，美國(guó)FDA可能會(huì)對(duì)臨床數(shù)據(jù)完全來(lái)自中國(guó)的新藥收緊審核。

對(duì)于正在尋求出海的多個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-(L)1單抗，投資者不免擔(dān)憂。不過(guò)，能否獲批結(jié)果很快就會(huì)知道了。

特瑞普利單抗

去年2月，君實(shí)生物與美國(guó)生物藥公司Coherus就特瑞普利單抗在美國(guó)和加拿大的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化達(dá)成合作。3月，君實(shí)生物披露公告，已經(jīng)向FDA提交特瑞普利單抗用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的BLA。

特瑞普利單抗是全球首個(gè)獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗。截至目前，美國(guó)FDA沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇，而特瑞普利單抗已獲美國(guó)FDA用于治療食管癌、黏膜黑色素瘤、鼻咽癌及軟組織肉瘤等4項(xiàng)孤兒藥資格認(rèn)定，美國(guó)FDA還授予特瑞普利單抗2項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，并于2021年12月被授予優(yōu)先審評(píng)，將10個(gè)月標(biāo)準(zhǔn)審評(píng)時(shí)間縮短至6個(gè)月。

特瑞普利單抗采取的是“滾動(dòng)申請(qǐng)”，即藥企在申請(qǐng)新藥上市許可時(shí)，可以將申報(bào)文件分批次提交FDA進(jìn)行審評(píng)，而無(wú)需等待申報(bào)文件全部完成后才向FDA提交申請(qǐng)，此舉可縮短新藥的審評(píng)周期。

信迪利單抗

信達(dá)生物是第二家向FDA提交PD-1上市申請(qǐng)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企。2021年5月，美國(guó)FDA正式受理了信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）一線治療的新藥上市申請(qǐng)BLA。

信達(dá)生物采取的是“正常申請(qǐng)”，通常需要10個(gè)月時(shí)間，耗時(shí)更長(zhǎng)，但因?yàn)榫龑?shí)生物目前還沒(méi)有完成申請(qǐng)，仍然處于滾動(dòng)中的狀態(tài)。而信達(dá)生物比較明確的一點(diǎn)是，F(xiàn)DA對(duì)信迪利單抗的上市申請(qǐng)作出決議的目標(biāo)日期是2022年3月前。

派安普利單抗

康方生物是第三家向FDA遞交PD-1上市申請(qǐng)的國(guó)內(nèi)企業(yè)，派安普利單抗（AK105）向美國(guó)FDA提交BLA申請(qǐng)的適應(yīng)癥為：三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。

派安普利單抗是中國(guó)首個(gè)在FDA的RTOR（實(shí)時(shí)腫瘤審評(píng)）項(xiàng)目下進(jìn)行BLA的PD-1藥物。

據(jù)悉，加入RTOR計(jì)劃的藥物，相較過(guò)去快速審評(píng)通道、突破性療法或者孤兒藥等方式，批準(zhǔn)所需時(shí)間將大大縮短，是FDA藥物審評(píng)最快的通道。

替雷利珠單抗

2021年9月，美國(guó)FDA受理了替雷利珠單抗的新藥上市申請(qǐng)（BLA），用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標(biāo)日期為2022年7月12日。

早在2021年1月，諾華就與百濟(jì)神州達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，諾華獲得替雷利珠單抗在美國(guó)、加拿大、墨西哥、歐盟、英國(guó)、日本等多個(gè)國(guó)家的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利，總交易金額達(dá)22億美元，而百濟(jì)神州獲得的首付款就高達(dá)6.5億美元，刷新了中國(guó)新藥“出?！笔赘督痤~的歷史記錄。百濟(jì)神州此次出海似乎信心滿滿。

結(jié)語(yǔ)

PD-(L)1賽道日益擁擠，國(guó)內(nèi)“內(nèi)卷”尤其嚴(yán)重，再加上醫(yī)保價(jià)格戰(zhàn)激烈，因此“出?！北徽J(rèn)為是重要商業(yè)路徑。

但“出?！币膊皇且患菀椎氖隆?/span>

2021年以來(lái)，在10項(xiàng)PD-(L)1單抗“懸而未決”的加速批準(zhǔn)中，有四項(xiàng)由于響應(yīng)率低而被自愿撤回。其余六項(xiàng)在 2021 年 4 月的腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）會(huì)議上進(jìn)行了討論：三項(xiàng)計(jì)劃被撤回；一項(xiàng)轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準(zhǔn)，用于更有限的適應(yīng)癥；另外兩項(xiàng)正在進(jìn)行驗(yàn)證性試驗(yàn)和監(jiān)管審查。

由此可見(jiàn)，在PD-(L)1的審核上，美國(guó)FDA也已經(jīng)調(diào)高了難度。

在這場(chǎng)國(guó)產(chǎn)PD-1“出海大戰(zhàn)”中，2022年將是重要的一年，美國(guó)FDA首張上市批文何時(shí)獲得、花落誰(shuí)家，讓我們拭目以待。

參考來(lái)源：

1.https://www.evaluate.com/vantage/articles/events/company-events/days-reckoning-immune-checkpoint-blockers

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