對(duì)治療手段產(chǎn)生耐藥性和癌癥轉(zhuǎn)移的進(jìn)展共同導(dǎo)致了最終患者的死亡。傳統(tǒng)上癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性被認(rèn)為是兩個(gè)不同的領(lǐng)域，然而新近的證據(jù)顯示，癌癥的這兩個(gè)特征能夠相輔相成，導(dǎo)致表現(xiàn)出轉(zhuǎn)移特征的癌細(xì)胞亞群同時(shí)也通過(guò)多種策略提高了對(duì)療法的耐藥性。

癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥性產(chǎn)生共享多個(gè)信號(hào)通路，包括整合素（integrins）結(jié)合，應(yīng)激反應(yīng)和代謝重編程等等。發(fā)現(xiàn)這些復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)絡(luò)中的樞紐有望為改進(jìn)抗癌療法提供新的機(jī)會(huì)。日前，《自然》子刊Nature Reviews Cancer的一篇深度綜述對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性的共享信號(hào)通路進(jìn)行了盤點(diǎn)。

癌癥轉(zhuǎn)移如何影響耐藥性？

癌癥轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，原位癌的癌細(xì)胞需要遷移進(jìn)入血液循環(huán)，隨著血液循環(huán)分布到身體的其它部位，然后要穿過(guò)血管，定植到新的環(huán)境中。在這個(gè)過(guò)程中，癌細(xì)胞需要面對(duì)與原位癌微環(huán)境截然不同的環(huán)境和免疫反應(yīng)，這一過(guò)程激發(fā)的應(yīng)激和修復(fù)反應(yīng)會(huì)同時(shí)激活癌細(xì)胞的細(xì)胞骨架、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄調(diào)控和代謝適應(yīng)，目的是促使轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞能夠新的環(huán)境中生存下來(lái)。

這些應(yīng)對(duì)機(jī)制不但能夠幫助細(xì)胞在新的環(huán)境中存活下來(lái)，也能夠幫助它們應(yīng)對(duì)細(xì)胞毒性療法或靶向療法帶來(lái)的生存壓力，從而提高了轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞對(duì)療法的耐藥性。

▲癌癥轉(zhuǎn)移的過(guò)程（圖片來(lái)源：參考資料[3]）

癌癥轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移相關(guān)的療法耐藥性之間的一個(gè)重要聯(lián)系是組蛋白脫乙酰酶（HDACs）。HDACs在癌細(xì)胞中由于MAPK和JNK信號(hào)通路的激活而提高表達(dá)水平。它控制與侵襲、生存和DNA修復(fù)相關(guān)的基因表達(dá)。HDACs還能夠修飾非組蛋白蛋白，因此可以直接調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞骨架蛋白。

此外，與癌細(xì)胞侵襲組織相關(guān)的關(guān)鍵性信號(hào)通路也介導(dǎo)耐藥性。比如，激發(fā)細(xì)胞遷移的EGFR，F(xiàn)GFR，IGF1R和AXL等受體酪氨酸激酶，都可以通過(guò)多種信號(hào)通路激發(fā)對(duì)化療、放療和靶向療法的耐藥性，其中主要包括MAPK/ERK信號(hào)通路，PI3K-AKT、JAK-STAT信號(hào)通路也參與了信號(hào)傳導(dǎo)。

在癌細(xì)胞遷移的過(guò)程中，整合素的激活，會(huì)加快DNA修復(fù)，導(dǎo)致對(duì)放療產(chǎn)生耐藥性。

耐藥性如何影響癌癥轉(zhuǎn)移？

在接受放療、化療或靶向療法后癌細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)不但可以介導(dǎo)修復(fù)和細(xì)胞生存，還可能激發(fā)細(xì)胞遷移。對(duì)療法產(chǎn)生耐藥性的殘留癌細(xì)胞會(huì)保留它們遷移的能力，從而逃出受到損傷的病灶。

比如，在療法的刺激下，受體酪氨酸激酶（包括MET和AXL）信號(hào)通路會(huì)被激活，提高細(xì)胞對(duì)外部信號(hào)，包括增強(qiáng)細(xì)胞活動(dòng)能力的HGF和GAS6的反應(yīng)。療法刺激導(dǎo)致的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）的激活可以通過(guò)提高DNA的甲基化，抑制腫瘤抑制基因的表達(dá)，不但能夠激發(fā)對(duì)化療的耐藥性，還能激活侵襲程序。

細(xì)胞毒性療法在導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡和產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)之外，還會(huì)激活腫瘤微環(huán)境?；熀头暖煏?huì)上調(diào)腫瘤微環(huán)境中激發(fā)遷移的細(xì)胞因子的表達(dá)。它們包括趨化因子CXCL12，CXCR3配體和CCL5，以及EGF、HGF、FGF等生長(zhǎng)因子。這些因素觸發(fā)腫瘤細(xì)胞的侵襲、侵入血管和循環(huán)系統(tǒng)，以及遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。

腫瘤微環(huán)境中的巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞受到化療或放療的刺激，都可以釋放多種增強(qiáng)癌細(xì)胞侵襲能力和生存的因子。

癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性相互作用的結(jié)果

使用體外3D組織培養(yǎng)和臨床前動(dòng)物模型，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并驗(yàn)證了癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性之間的多重交織的信號(hào)通路。然而，在臨床方面，癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性信號(hào)通路相互作用的影響仍然未得到完全的澄清。

綜述指出，一方面，多項(xiàng)心血管預(yù)防臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)每天服用阿司匹林在調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的同時(shí)，可以降低某些上皮癌癥患者的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移發(fā)生率和死亡。這些患者隊(duì)列包括接受化療的患者。這一發(fā)現(xiàn)意味著阿司匹林可以減弱化療導(dǎo)致的炎癥損傷和脂質(zhì)因子介導(dǎo)的信號(hào)，并降低癌癥轉(zhuǎn)移進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

有些接受新輔助治療的早期乳腺癌患者如果未能獲得完全緩解，循環(huán)腫瘤細(xì)胞的數(shù)目和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加。這一發(fā)現(xiàn)支持化療和放療在某些情況下，可能提高癌癥轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的理論。

不過(guò)，多個(gè)臨床試驗(yàn)也已經(jīng)顯示激素療法、化療和放療在產(chǎn)生應(yīng)答的患者中可以可靠地降低循環(huán)腫瘤細(xì)胞的數(shù)目，意味著它們具有抗轉(zhuǎn)移的效力。比如，它們可以降低整體腫瘤負(fù)荷和癌細(xì)胞在進(jìn)入血液循環(huán)之前的生存能力。目前仍然無(wú)法確定的是，那些存活下來(lái)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞雖然數(shù)目很少，會(huì)不會(huì)獲得了某些特征，讓它們更容易觸發(fā)轉(zhuǎn)移性癌癥的復(fù)發(fā)。綜述作者指出，這些問(wèn)題可能需要靈敏的單細(xì)胞分離和檢測(cè)手段，包括單細(xì)胞基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析來(lái)解答。

靶向癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥性信號(hào)通路的共同樞紐

同時(shí)與癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性產(chǎn)生相關(guān)的信號(hào)樞紐是有吸引力的治療靶點(diǎn)，因?yàn)樗鼈兛梢酝瑫r(shí)抑制這兩個(gè)過(guò)程。這些共享的信號(hào)通路包括PI3K-AKT-mTORC，MAPK-JNK，F(xiàn)AK-SRC，RHOA介導(dǎo)的肌動(dòng)球蛋白收縮性和整合素信號(hào)通路?？茖W(xué)家們已經(jīng)在3D組織培養(yǎng)、臨床前動(dòng)物模型中研究靶向這些信號(hào)通路對(duì)腫瘤細(xì)胞生存、療法耐藥性產(chǎn)生，和轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)的效果。

此外，靶向應(yīng)激反應(yīng)信號(hào)通路的療法也已經(jīng)被開(kāi)發(fā)出來(lái)，它們靶向HIFs，mTORC、生存素（survivin）等信號(hào)通路。

▲靶向與癌癥轉(zhuǎn)移和療法耐藥性的信號(hào)樞紐（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

由于HDACs在癌細(xì)胞表觀遺傳學(xué)重編程方面的中心作用，開(kāi)發(fā)選擇性HDAC抑制劑可以影響與轉(zhuǎn)移和耐藥性相關(guān)的多個(gè)信號(hào)通路。比如，HDAC抑制劑通過(guò)影響將整合素與酪氨酸激酶信號(hào)銜接起來(lái)的多功能銜接蛋白CRKL，可以抑制上皮癌癥的侵襲和生長(zhǎng)程序。

值得一提的是，綜述作者指出，靶向單一信號(hào)通路的藥物雖然可能在傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)中的效果不明顯，但是可能可以重新被用于針對(duì)特定患者亞群的組合療法。這些化合物可能幫助消滅對(duì)其它療法產(chǎn)生耐藥性的轉(zhuǎn)移細(xì)胞。比如，抗炎癥療法可以與傳統(tǒng)療法聯(lián)用，降低耐藥性和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)?；熕幬镩L(zhǎng)春新堿和多柔比星造成腫瘤微環(huán)境中IL-1β，IL-6，和CXCL1表達(dá)的升高，可以有效被MAPK抑制劑削弱。

開(kāi)發(fā)針對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥性的組合療法需要對(duì)藥物治療方案和臨床前/臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的優(yōu)化。多組學(xué)、單細(xì)胞技術(shù)和基于細(xì)胞位置的技術(shù)需要被整合到臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中，這些技術(shù)能夠?yàn)榫植恐委煈?yīng)答提供更深入的洞見(jiàn)，精準(zhǔn)地在細(xì)胞或分子層面確定對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥性發(fā)生的影響。它們同時(shí)可能提供發(fā)現(xiàn)能夠獲益的患者亞群的生物標(biāo)志物。

最終，利用個(gè)體化的多藥物治療方案和算法預(yù)測(cè)對(duì)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的影響，將為在高風(fēng)險(xiǎn)患者中預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移和耐藥性產(chǎn)生提供一種解決方案。

參考資料：

[1] Weiss et al., (2022). Towards targeting of shared mechanisms of cancer metastasis and therapy resistance. Nature Review Cancer, https://doi.org/10.1038/s41568-021-00427-0

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[3] Fares et al., (2020). Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Signal Transduction and Targeted Therapy, https://doi.org/10.1038/s41392-020-0134-x

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