AKT，也稱為磷酸激酶B (PKB)，在涉及細(xì)胞生長和分裂、細(xì)胞凋亡抑制和血管生成的多種級聯(lián)信號傳導(dǎo)機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。同時，AKT也顯示出重要的代謝作用，其中包括肌肉和脂肪細(xì)胞中的葡萄糖攝取或抑制神經(jīng)元細(xì)胞死亡等。

不過，對于處于PI3K/AKT/mTOR關(guān)鍵信號通路中心節(jié)點(diǎn)的AKT而言，由于PTEN缺失、AKT/PIK3CA突變或擴(kuò)增等都會引起AKT信號通路的過度激活，導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展；近期研究更發(fā)現(xiàn) AKT激活與腫瘤治療中的耐藥性相關(guān)。AKT由此成為腫瘤治療的熱門靶標(biāo)。

AKT的發(fā)現(xiàn)和功能

AKT的名字由來也并非基于它的功能，而是可能反映了AKT信號通路的發(fā)現(xiàn)歷程。AKT最早可以文獻(xiàn)追溯至1977年，來自約翰霍普金斯大學(xué)腫瘤學(xué)中心的Stephen P. Staal博士在《美國國家科學(xué)院院刊》（PANS）上發(fā)文稱，從自發(fā)性淋巴瘤AKR/J小鼠的體外胸腺瘤細(xì)胞系A(chǔ)KT8分離到T-8病毒株。10年后，Stephen P. Staal博士再次發(fā)表AKT8癌基因及其人類同源物的分子克隆，病毒基因組包含病毒和非病毒的細(xì)胞相關(guān)序列，非病毒序列被命名為v-akt，推測是AKT8病毒的病毒癌基因。因此，AKT 名字中的“Ak”是指發(fā)生自發(fā)性胸腺淋巴瘤的AKR小鼠品系，“t”則代表“胸腺瘤”。這也導(dǎo)致后來確定了人源同基因/蛋白時，AKT名字被繼續(xù)沿用。

目前，AKT絲氨酸/蘇氨酸激酶家族共發(fā)現(xiàn)了三種高度同源的亞型，即AKT1（PKBα）、AKT2（PKBβ）和 AKT3（PKBγ）。AKT三種亞型分別由39個氨基酸鉸鏈區(qū)隔開的N端pleckstrin同源 (PH) 域和大的中央激酶域以及C端調(diào)節(jié)域 (RD) 組成。其中，PH域約有60%的同源性，而激酶結(jié)構(gòu)域的同源性則超過85%。受多種細(xì)胞外刺激的刺激，各個AKT成員在不同環(huán)境中也具有廣泛多樣的下游效應(yīng)。

Front. Pharmacol.12:662232

在分布表達(dá)上，AKT1和AKT2存在較為廣泛。其中，AKT1通過抑制細(xì)胞凋亡過程參與細(xì)胞存活途徑，可以阻止細(xì)胞凋亡從而促進(jìn)細(xì)胞存活，被認(rèn)為是許多類型癌癥的主要因素。AKT2的表達(dá)在褐色脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素反應(yīng)組織中升高，是胰島素信號通路中的重要信號分子，誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)；AKT2缺失導(dǎo)致小鼠輕度生長缺陷并表現(xiàn)出糖尿病表型（胰島素抵抗）。AKT3似乎主要在大腦中表達(dá)，雖然也在骨骼肌和肝臟中的表達(dá)，但水平較低，其作用不太清楚。在癌細(xì)胞中，AKT1 參與增殖和生長，促進(jìn)腫瘤發(fā)生并抑制細(xì)胞凋亡；AKT2 調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架動力學(xué)，有利于侵襲和轉(zhuǎn)移；AKT3 過度激活在癌癥中的作用仍然存在爭議，盡管其存在刺激細(xì)胞增殖的可能。不過，在術(shù)語上PKB或AKT可能統(tǒng)稱所有三個基因/亞型，但有時也用于單獨(dú)指代AKT1 / PKBα。

AKT1/2/3的主要磷酸化位點(diǎn)分別位于激酶域(T308/T309/T305) 和調(diào)節(jié)域 (S473/474/472) 中的蘇氨酸和絲氨酸殘基。AKT激活經(jīng)歷了雙重磷酸化，也分別對應(yīng)著上述激酶結(jié)構(gòu)域（被PDK1磷酸化）和調(diào)節(jié)域（mTORC2磷酸化）。AKT激活后會磷酸化其下游靶標(biāo)，包括結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合體 2 (TSC2)、糖原合酶激酶-3β (GSK3β) 和叉頭激酶轉(zhuǎn)錄因子 (FOXO)，最終促進(jìn)細(xì)胞增殖、代謝和存活。此外，AKT也可以基于ACK1或TNK2在其酪氨酸176殘基處的磷酸化，導(dǎo)致其以不依賴PI3-激酶的方式激活。

Signal Transductionand Targeted Therapy (2021) 6:425

基于腫瘤基因測序的精準(zhǔn)腫瘤學(xué)試驗數(shù)據(jù)，AKT1-3突變在人類癌癥突變中的占比約為3%-5%。其中，E17K是最常見、特征明確的激活突變，但在迄今為止的大型腫瘤測序研究中，E17K僅占AKT1-3突變的15%左右。精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的目的，是將靶向治療與驅(qū)動突變相匹配并避免在臨床中使用突變抗性的藥物，以提高患者的治療反應(yīng)和存活率。常見的E17K突變體和稀有的L52R、Q79K和D323H突變體都清楚地激活并驅(qū)動癌癥轉(zhuǎn)化。然而，與野生型AKT相比，這些突變體都不會使細(xì)胞對變構(gòu)或ATP競爭性抑制劑更敏感。

靶向AKT：耐藥治療新策略

AKT相關(guān)的基礎(chǔ)研究有比較高的學(xué)術(shù)起點(diǎn)，最早的文獻(xiàn)記錄是發(fā)表在頂級期刊《美國國家科學(xué)院院刊》（PANS）上，原型AKT基因于1991年發(fā)表在Science雜志上。也是由于一開始奠定的學(xué)術(shù)研究基礎(chǔ)，AKT的轉(zhuǎn)化開發(fā)引得眾多制藥巨頭青睞。

縱覽AKT藥物的開發(fā)歷程，最早介入AKT抑制劑探索和臨床開發(fā)的公司是葛蘭素史克、默沙東、禮來、拜耳，阿斯利康、羅氏(基因泰克)等一眾巨頭。不過雖然系出名門，但是這些公司開發(fā)的AKT抑制劑或者出售，或者研發(fā)終止，如禮來的LY2780301、拜耳的BAY1125976等，在一定程度上也說明了新藥研發(fā)的不確定性以及AKT信號通路的巨大復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性。默沙東的MK-2206，在進(jìn)行了40多項早期試驗后也最終折戟沉沙。

一直以來，內(nèi)在或獲得性耐藥性是癌癥藥物療效無法持續(xù)的主要原因，并最終導(dǎo)致治療失敗。因此，隨著對潛在機(jī)制的不斷探索，發(fā)現(xiàn)更有前景的藥物靶點(diǎn)正成為癌癥治療和預(yù)防的最佳治療方法。PI3K/AKT通路的異常激活以及上游或下游靶標(biāo)轉(zhuǎn)導(dǎo)，作為負(fù)責(zé)多種腫瘤形成耐藥性的重要信號通路起著至關(guān)重要的作用。

為了增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的敏感性和對抗腫瘤的耐藥性，AKT抑制劑在臨床研究中也取得一定進(jìn)展。例如，在乳腺癌中，PI3K/AKT 通路被認(rèn)為是內(nèi)分泌治療耐藥性發(fā)展的關(guān)鍵參與者，聯(lián)用AKT抑制劑對抗PI3K/AKT通路的激活，進(jìn)而通過發(fā)揮細(xì)胞毒活性來阻止腫瘤細(xì)胞的耐藥性。因此，阿斯利康、羅氏也在評估單獨(dú)或組合使用AKT抑制劑，以開發(fā)腫瘤治療新療法以及應(yīng)對治療抗性。

來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫

ipatasertib和capivasertib是全球最早進(jìn)入臨床III期開發(fā)的AKT抑制劑，適應(yīng)癥主要集中在HR+乳腺癌、三陰性乳腺癌和前列腺癌。2020年，阿斯利康披露了capivasertib聯(lián)合氟維司群治療芳香酶抑制劑治療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的HR+/HER2-乳腺癌臨床II期數(shù)據(jù)(FAKTION)。研究結(jié)果顯示，隨機(jī)接受氟維司群加capivasertib (n=69) 治療的患者相較于或氟維司群加安慰劑 (n=71) ，mPFS顯著延長（10.3 vs 4.8 m），降低疾病進(jìn)展風(fēng)險42%（HR：0·58，95%CI 0.39–0.84），達(dá)到研究的主要終點(diǎn)。

來凱醫(yī)藥：biotech中的AKT抑制劑開發(fā)先行者

capivasertib的核心關(guān)鍵注冊性臨床研究將于明年結(jié)束，或許AKT抑制劑的“破繭成蝶”、藥物上市的黎明時刻即將到來。在全球biotech企業(yè)中，來凱醫(yī)藥在AKT抑制劑afuresertib臨床進(jìn)展最快，已經(jīng)處于關(guān)鍵的II期注冊研究，具有一定的先發(fā)優(yōu)勢。

來源：醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)庫

來凱醫(yī)藥優(yōu)先布局AKT抑制劑與其創(chuàng)始人呂向陽博士的經(jīng)歷不無關(guān)系。呂向陽博士畢業(yè)于南開大學(xué)，在美國北卡羅來納大學(xué)教堂山分校獲得生物化學(xué)博士學(xué)位，并在美國哈佛大學(xué)完成博士后，是最早加入諾華生物醫(yī)學(xué)研究中心（Novartis Institutes for BioMedical Research, NIBR）的科學(xué)家之一。他在諾華工作過13年，期間帶領(lǐng)研發(fā)團(tuán)隊完成了二十余項新藥研發(fā)項目。

諾華的兩款A(yù)KT抑制劑afuresertib和uprosertib最早均由GSK開發(fā)，先后完成了卵巢癌、胃癌、多發(fā)性骨髓瘤、黑色素瘤等適應(yīng)癥領(lǐng)域的20多項臨床I/II期研究，藥物的臨床療效和耐受安全性得到初步臨床驗證。由于GSK與諾華在2014年達(dá)成了資產(chǎn)置換協(xié)議，Afuresertib和uprosertib隨之歸諾華所有。不過，諾華當(dāng)時在腫瘤領(lǐng)域正專注于“變革性”的CAR-T細(xì)胞療法和基因療法，AKT抑制劑在繼續(xù)做了4年臨床試驗之后，猶如K藥被收購后的命運(yùn)一般，被“束之高閣”。

其實(shí)，諾華研發(fā)部門有很多科學(xué)家已經(jīng)看到了AKT激酶選擇性抑制劑的潛在價值，其中就包括呂向陽博士。當(dāng)諾華開始啟動對外授權(quán)時，來凱醫(yī)藥占據(jù)了天時地利人和，先后拿到了afuresertib（LAE002）和uprosertib（LAE003）的權(quán)益。尤其值得一提的是，來凱醫(yī)藥拿到的是這兩個分子的全球權(quán)益，而非部分區(qū)域。來凱也由此成為biotech中少有的重點(diǎn)布局AKT抑制劑的公司，屬于這個領(lǐng)域的先行者。

隨之而來的卻是適應(yīng)癥選擇問題，AKT抑制劑究竟能夠解決哪些領(lǐng)域的未滿足需求？

從來凱醫(yī)藥的產(chǎn)品管線中，我們不難看出，afuresertib（LAE002）選擇卵巢癌優(yōu)先開發(fā)。其實(shí)，這不僅體現(xiàn)了適應(yīng)癥上的差異化，也確實(shí)是符合AKT抑制劑作用機(jī)制和臨床需求的未滿足。在不同瘤種中，卵巢癌都是AKT1-3過表達(dá)的優(yōu)勢瘤種。

OV：卵巢漿液性囊腺癌（來源：TCGA）

漿液性囊腺癌是卵巢惡性腫瘤中最常見的類型。鉑類聯(lián)合紫杉醇類藥物當(dāng)前仍是卵巢癌治療的首選藥物，不過大約10%-15% 的卵巢癌患者對鉑化療無反應(yīng)；有效患者中，也有80%以上會復(fù)發(fā)，最終會出現(xiàn)耐藥性。上述療法耐藥之后，僅靠非鉑類化療藥物治療，有效性難以令人滿意。當(dāng)然，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇的成功，以及PARP抑制劑臨床研究，使聯(lián)合用藥策略成為提高藥物敏感性和對抗耐藥的潛力策略。然而，貝伐珠單抗+化療目前僅限于經(jīng)過不超過2線治療的患者，在美國，其實(shí)際使用僅限于部分的卵巢癌患者，后期的治療仍然回到化療。

來源：醫(yī)藥魔方DeepMed數(shù)據(jù)庫

PI3K/AKT通路的異常激活在多種腫瘤形成耐藥性的重要信號通路中起著至關(guān)重要的作用，因此，afuresertib選擇鉑類耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌也算是“理所應(yīng)當(dāng)”。臨床前的研究顯示卵巢癌患者在鉑和紫衫醇的治療中，經(jīng)常會由于AKT的過分激活而導(dǎo)致耐藥，此時抑制AKT可以重新恢復(fù)患者對化療的敏感性。早期的臨床試驗也令人信服的驗證了這一耐藥機(jī)理，在多線鉑治療耐藥的卵巢癌患者中，afuresertib聯(lián)合卡鉑和紫衫醇顯示了臨床顯著的抗腫瘤療效和良好的安全性。

當(dāng)然，在前列腺癌、三陰乳腺癌，HR+/HER2-乳腺癌領(lǐng)域，afuresertib也并未放棄。針對HR+/HER2-乳腺癌，afuresertib已經(jīng)在中美兩國，獲批了一項Ib/III期全球多中心臨床研究；抗PD-1/PD-L1耐藥的特定實(shí)體瘤、三陰乳腺癌也已經(jīng)推進(jìn)至I/II期研究。

瞄準(zhǔn)PD-1/PD-L1耐藥

2021年7月，來凱醫(yī)藥宣布與信達(dá)生物達(dá)成合作協(xié)議，共同開展afuresertib與信迪利單抗聯(lián)合用藥的臨床研究2022年1月，雙方合作的治療抗PD-1/PD-L1耐藥特定實(shí)體瘤患者的聯(lián)合治療方案臨床I/II期試驗申報，獲得了中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的批準(zhǔn)。

此次臨床研究瞄準(zhǔn)的是當(dāng)前大熱的PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法的耐藥性問題。在來凱醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官岳勇博士看來：盡管具有長期的、潛在的接近于治愈的臨床益處，但耐藥性仍然是阻礙PD-1/PD-L1療法進(jìn)一步應(yīng)用的重大挑戰(zhàn)。因此，免疫抵抗是一種未竟的巨大醫(yī)療需求，是提高癌癥患者生存率和生活質(zhì)量的主要障礙之一，而癌細(xì)胞中的AKT激活是可能導(dǎo)致免疫抵抗的眾多因素之一。

聯(lián)合方案采用三個藥物：來凱醫(yī)藥的泛AKT抑制劑——處于臨床開發(fā)階段的1類候選新藥afuresertib（LAE002）、信達(dá)生物的信迪利單抗注射液以及化療藥物白蛋白結(jié)合型紫杉醇或多西他賽。來凱醫(yī)藥的泛AKT抑制劑具有潛在的安全性優(yōu)勢，相較于其他臨床在研產(chǎn)品的間歇給藥方案，afuresertib可以實(shí)現(xiàn)口服每日給藥。也正是這種安全性優(yōu)勢，使afuresertib更具備聯(lián)合應(yīng)用潛力。

該項研究的目標(biāo)旨在I期部分評估上述三種藥物聯(lián)用的安全性、確定II期研究推薦劑量，并在 II 期研究中評估聯(lián)合治療的臨床有效性和安全性。II 期的研究人群為對既往抗 PD-1/PD-L1 治療（單藥治療或與其他抗癌藥物聯(lián)合治療）耐藥且患有以下5種選定腫瘤之一的患者：

• 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）

• 胃和食管胃結(jié)合部腺癌（GC/GEJC）

• 食道癌（EsC）

• 宮頸癌（CC）

• 子宮內(nèi)膜癌（EC）

結(jié)語

縱觀AKT抑制劑的研究進(jìn)程，不乏崎嶇和坎坷。曾經(jīng)眾多跨國巨頭的相繼進(jìn)入，似乎也令A(yù)KT“風(fēng)光無二”；先后的折戟沉沙，使AKT抑制劑開發(fā)者壯志未酬。得益于阿斯利康、羅氏和來凱醫(yī)藥的堅持與開拓，AKT抑制劑將在2022年再次迎來關(guān)鍵時刻，能否成為“破繭成蝶”的光明時刻，讓我們拭目以待。

注：原文有刪減

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