藍嘴唇，是肺動脈高壓（PH）的重要臨床表現(xiàn)之一，而PH是一種非常影響生活質(zhì)量且兇險的重癥。（PS：曾上熱搜的“8歲小女孩買偉哥”說的就是這個病。）

近日，CDE官網(wǎng)發(fā)布《治療動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》&《治療兒科動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》。借此，筆者對PH進行了“疾病-藥物”的介紹，并著重介紹本次指南的特點和重點，以此希望更多的人可以關(guān)注這個患者群體，更多的研發(fā)投入可以注入到這個領(lǐng)域。

01 什么是肺動脈高壓？

在專業(yè)介紹該疾病之前，筆者根據(jù)自身經(jīng)歷先說一下這個疾病，除了藍嘴唇外，上下樓、奔跑，略對心肺功能有一些正常要求的活動，都有可能致命。

下面進行專業(yè)介紹。

肺動脈高壓（PH），是指由多種異源性疾病（病因）和不同發(fā)病機制所致肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變，引起肺血管阻力和肺動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征，繼而發(fā)展成右心衰竭甚至死亡。

動脈性肺動脈高壓（PAH），是其中的第一大類，是指肺動脈（主要是肺小動脈）病變所引起的肺血管阻力和肺動脈壓力升高，而肺小動脈楔壓正常。而對于兒童，PAH患者的肺血管結(jié)構(gòu)、功能、臨床病程、右心室適應(yīng)性改變以及靶向治療反應(yīng)性等方面均與成人患者存在差異，更易受到遺傳性與發(fā)育性因素的影響。

歐洲流行病學(xué)研究顯示，PAH發(fā)病率和患病率分別為5~10/百萬人年和15~60/百萬。PAH中以先天性心臟病相關(guān)PAH、遺傳性PAH、藥物和毒物相關(guān)PAH常見，疾病相關(guān)因素PAH中則以結(jié)締組織病相關(guān)PAH最為常見。特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）目前病因不明，國外注冊登記研究報道IPAH最低患病率約為5.9/百萬，屬于罕見病。

圖1.1 來自不同國家和不同時期的PAH登記數(shù)據(jù)

02 CDE指導(dǎo)原則/重點內(nèi)容

如上所示，之所以本次提及PAH，是因為近期CDE官網(wǎng)對成人及兒童PAH相關(guān)的臨床試驗開展征求意見后，正式發(fā)布了指導(dǎo)原則。實際上，CDE對于PAH的關(guān)注，已持續(xù)了近15年。

如早在2007年CDE曾發(fā)布電子刊物，披露“FDA宣布對ED治療藥品希愛力、愛力達和萬艾可說明書進行修訂”，其中即提到“萬艾可因其可降低動靜脈分流肺高壓降低肺動脈壓，F(xiàn)DA批準其用于治療肺動脈高壓”。

之后，間隔性對FDA及EMA相關(guān)于肺動脈高壓的信息進行了介紹，直到2018年，國家衛(wèi)健委發(fā)布了第一批罕見病目錄，其中第54位即為“特發(fā)性肺動脈高壓”。

真正對于肺動脈高壓進行實質(zhì)性的突破進展，莫過于2021年8月發(fā)布的兩則征求意見稿，分別為《治療動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》&《治療兒科動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》。

2022年1月12日，CDE終于正式發(fā)布相關(guān)臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則。

圖2.1 CDE近期發(fā)布肺動脈高壓重要指導(dǎo)原則

下面對2個指導(dǎo)原則進行介紹，并基于筆者自身對該疾病和臨床知識的部分了解，進行重點摘要。

?《治療動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》

本次指導(dǎo)原則重點介紹了“臨床開發(fā)的整體考慮”和“臨床試驗設(shè)計的關(guān)鍵要素”；其中，整體考慮對臨床藥理學(xué)研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗進行了細述；設(shè)計的關(guān)鍵要素對研究人群、背景治療、對照的選擇、劑量選擇、研究周期、有效性評價、安全性評價7個方面進行了討論。

基于筆者個人對這方面的理解，進一步劃分可關(guān)注的重點內(nèi)容如下：

本指導(dǎo)原則也適用于慢性血栓栓塞性肺高血壓；

藥代動力學(xué)研究應(yīng)開展劑型相關(guān)的生物利用度研究，還應(yīng)開展肝功能損傷和/或腎功能損害患者藥代動力學(xué)研究；

確證性臨床試驗可采用非劣效試驗設(shè)計；

不允許把鈣通道阻滯劑作為常規(guī)的背景治療；

研究時間通常需要至少6個月；

對死亡率的影響，可通過一個開放的擴展研究來實現(xiàn)；

主要療效指標為6MWD；

只有基于以死亡作為主要療效指標的長期對照研究結(jié)果，才能做出該藥對于死亡率影響的結(jié)論。

圖2.2 CDE《治療動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》

?《治療兒科動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》

本次指導(dǎo)原則在技術(shù)上重點介紹了“臨床開發(fā)的整體考慮”、“藥效學(xué)和劑量探索研究”、以及“確證性臨床試驗設(shè)計的關(guān)鍵要素”；整體考慮中又分為“用于成人PAH的獲益大于風(fēng)險的藥物”和“無用于成人PAH的安全有效性數(shù)據(jù)的藥物”；確證性臨床試驗關(guān)鍵要素主要包括“研究人群、背景治療、對照的選擇、劑量選擇、研究周期、有效性評價、安全性評價”。

基于筆者個人對這方面的理解，進一步劃分可關(guān)注的重點內(nèi)容如下：

兒童相關(guān)的PH主要為特發(fā)性肺動脈高壓、遺傳性肺動脈高壓和疾病相關(guān)性動脈高壓；

血流動力學(xué)標準使用PVRI；

采用擬定的計量在特定的兒科人群開展隨機對照試驗，必要時進一步開展劑量探索；

納入兒科患者的年齡組應(yīng)具有充分的代表性；

在迅速惡化的情況下可考慮給與藥物補救治療；

采用血流動力學(xué)參數(shù)作為主要療效指標時，研究周期可為12周；

PPHN新生兒應(yīng)隨訪至少24個月。

圖2.3 CDE《治療兒科動脈性肺動脈高壓藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》

（PS：上述具體內(nèi)容，讀者可根據(jù)自身需求，具體研究相關(guān)指導(dǎo)原則，網(wǎng)址：

https://www.cde.org.cn/main/news/listpage/3cc45b396497b598341ce3af000490e5）

03 現(xiàn)階段藥物治療概況

本次指導(dǎo)原則介紹：目前已有多種針對PAH的靶向治療藥物，包括：內(nèi)皮素受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑、前列環(huán)素類似物及前列環(huán)素受體激動劑。（PS：本次指南中不建議常規(guī)的鈣離子通道阻滯劑。）

? 內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素-1(endothelin 1)與內(nèi)皮素受體A和B結(jié)合，內(nèi)皮素受體A(endothelin A，ETA)活化導(dǎo)致肺血管收縮和平滑肌細胞增殖，而內(nèi)皮素受體B(endothelin B)則清除ET1，介導(dǎo)內(nèi)皮血管舒張和一氧化氮及前列環(huán)素的釋放。ERA對PAH有明顯的治療作用。波生坦為非選擇性ERA，應(yīng)用時可能導(dǎo)致肝功能異常，另外可能導(dǎo)致貧血和外周性水腫。安立生坦選擇性作用于ETA，但治療時仍有貧血、外周水腫、頭痛、肝功能異常等藥物不良反應(yīng)。與波生坦相比，馬西替坦組織滲透性更強，并產(chǎn)生更持久的受體阻滯作用，不良反應(yīng)相對更少。

總的來說，這類藥物是當前治療肺動脈高壓非常重要的一類。

代表藥物：波生坦、安立生坦、馬西替坦。

? 5型磷酸二酯酶抑制劑

一氧化氮與可溶性鳥苷環(huán)化酶(sGC)結(jié)合產(chǎn)生cGMP，從而導(dǎo)致小動脈血管舒張，抑制細胞增殖，促進血管重構(gòu)；PDE5i可以阻止cGMP的降解。西地那非是第一個上市的PDE5i，易快速失效，可改善血流動力學(xué)，但無法延緩病情進展；他達拉非為一種劑量依賴性藥物，每日40mg可安全有效治療PAH；烏地那非對既往使用過ERA治療的患者療效更佳，且具有更高的安全性及耐受性。

這類藥物，也是當前患者曲線治療的重要手段。

代表藥物：西地那非、他達拉非、烏地那非。

? 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動劑

sGC刺激劑可直接激活sGC，增強sGC對NO的敏感性，并在內(nèi)源性NO缺乏時模擬NO的作用，NO缺乏時PDE5i會失去作用，可用sGC刺激劑替代PDE5i。利奧西呱是一種sGC刺激劑，用于慢性血栓栓塞性PAH經(jīng)皮肺動脈造影術(shù)后不能手術(shù)或持續(xù)性PAH患者的治療，可提高患者活動耐量，改善癥狀、肺血流動力學(xué)和心功能。PDE5i對于內(nèi)源性NO生成不足的患者無效，改用利奧西呱治療，其作用優(yōu)于PDE5i。

代表藥物：利奧西呱。

? 前列環(huán)素類似物及前列環(huán)素受體激動劑

前列環(huán)素由內(nèi)皮細胞釋放，促進肺血管舒張，具有抗血栓形成和抗增殖作用。前列環(huán)素類藥物可以口服(曲前列環(huán)素或貝前列環(huán)素)、吸入(伊洛前列素)、皮下注射(曲前列環(huán)素)和靜脈注射(依前列醇或曲前列環(huán)素)，副作用較大。依前列醇作為第一個上市的前列環(huán)素類藥物，半衰期極短(＜5min)，室溫下不穩(wěn)定，可引發(fā)多種不良反應(yīng)，如頭痛、面部潮紅、腹痛等。曲前列環(huán)素劑型多樣，吸入及靜脈注射可改善運動能力和血流動力學(xué)，延緩疾病進展，安全性及耐受性良好。貝前列環(huán)素療效不穩(wěn)定。伊洛前列素(iloprost)作為吸入制劑，可能是治療嚴重PAH患者的有效藥物。賽樂西帕是非前列環(huán)素類藥物，靶向作用于前列環(huán)素受體，不易產(chǎn)生快速耐受現(xiàn)象，可延緩疾病進展，但不能降低死亡率。

代表藥物：依前列醇、曲前列環(huán)素、貝前列環(huán)素、伊洛前列素、賽樂西帕。

04 小結(jié)

綜上，即為肺動脈高壓尤其是動脈性肺動脈高壓的“疾病-臨床試驗指導(dǎo)原則-藥物”的現(xiàn)階段概況。雖然，當前已有多類藥物用于治療肺動脈高壓，但尚無藥物能對其進行根除，未滿足的臨床需求依舊很多，資源投入?yún)s寥寥可數(shù)...

同時，本文也希望借此次CDE發(fā)布指導(dǎo)原則的契機，來進一步向大眾介紹這個疾病和當前用于治療的藥物情況，希望這個群體可以獲得更多的關(guān)注和幫助。

參考：

1. https://www.sina.com.cn/

2. Review: polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs) - action on placental function and health risks in future life of newborns, Toxicology (2018), https://doi.org/10.1016/j.tox.2018.10.003

3. Pulmonary Arterial Hypertension Epidemiology and Registries. Journal of the American College of Cardiology Vol. 62, No. 25, Suppl D, 2013. http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.10.023

4. https://www.cde.org.cn/main/news/listpage/3cc45b396497b598341ce3af000490e5

5. 肺動脈高壓的藥物治療進展.CNKI

6. 抗肺動脈高壓藥物研究進展.CNKI

7. 抗肺動脈高壓藥物及其作用機制研究進展.CNKI

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