近日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表了一篇關(guān)于CAR-T療法的重要論文。由全球知名CAR-T療法專家Carl June教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)通過(guò)長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，CAR-T療法的效果可以持續(xù)10年之久！“基于這些結(jié)果，我們現(xiàn)在能總結(jié)說(shuō)，CAR-T療法真的可以治愈癌癥患者。”June教授說(shuō)道。

要理解這項(xiàng)研究，還要從十多年前的兩名患者說(shuō)起。2010年的夏天，Bill Ludwig和Doug Olson兩人都在與慢性淋巴細(xì)胞白血病作著斗爭(zhēng)。他們之前已經(jīng)接受了大量治療，幾乎已經(jīng)失去了可以用的療法。也是抱著死馬當(dāng)活馬醫(yī)的態(tài)度，他們參與了CAR-T療法的臨床研究。這是一種非常新穎的技術(shù)，還沒(méi)人知道它究竟能不能起效。幸運(yùn)的是，在接受治療后，這兩名患者的病情均在一年內(nèi)得到了很好的控制。他們的治療故事也登上了全球各個(gè)媒體的頭條，宣告一種全新抗癌療法的問(wèn)世。如今，全球已有多款CAR-T療法獲批，有數(shù)千人已經(jīng)接受了治療。

如同任何一種創(chuàng)新療法一樣，限于時(shí)間，人們對(duì)CAR-T療法的長(zhǎng)期療效還知之甚少。這兩名患者罹患的慢性淋巴細(xì)胞白血病是一種極難治愈的疾病。在短期內(nèi)CAR-T療法雖然能幫助他們緩解病情，但這種療效能持續(xù)終身嗎？為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員們?cè)谥委熀?，就不斷從這兩名患者體內(nèi)采取血樣，想了解CAR-T細(xì)胞在人體內(nèi)會(huì)不會(huì)出現(xiàn)什么變化——與傳統(tǒng)的小分子藥物或者生物抗體藥物不同，CAR-T療法使用的可是活生生的細(xì)胞。進(jìn)入患者體內(nèi)后，這些細(xì)胞還會(huì)繼續(xù)生存。它們不是靜態(tài)的，它們還會(huì)不斷演化。

研究中，科學(xué)家們首先確認(rèn)在治療的十年后，CAR-T細(xì)胞依舊在患者體內(nèi)存在。這也能解釋為何他們?cè)谥委煹氖旰?，病情還得到了穩(wěn)定的控制。

有意思的是，這些細(xì)胞的組成卻隨著時(shí)間的推移，發(fā)生了很明顯的變化。在治療的早期，CAR-T細(xì)胞主要為CD8陽(yáng)性的T細(xì)胞。它們具有殺傷作用，能殺死癌變的細(xì)胞，治療癌癥。但在幾年后，大部分CAR-T細(xì)胞轉(zhuǎn)為了CD4陽(yáng)性的T細(xì)胞。這些細(xì)胞一般被稱為“輔助T細(xì)胞”，主要起到輔助和指引的作用。在兩名患者體內(nèi)，接受治療的幾年后，CD4陽(yáng)性T細(xì)胞可以占到97-99%。

研究人員們指出，這一變化表明兩種細(xì)胞在治療不同階段的作用：前者負(fù)責(zé)殺死癌細(xì)胞，后者負(fù)責(zé)長(zhǎng)期對(duì)病情的控制。因此想要長(zhǎng)久控制癌癥，需要多種不同細(xì)胞類型的組合。此外，這些結(jié)果也再次證明CAR-T細(xì)胞可以在人體內(nèi)長(zhǎng)久生存。

▲CAR-T療法長(zhǎng)期起效的示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

研究人員們還發(fā)現(xiàn)，有一群T細(xì)胞既沒(méi)有表達(dá)CD4，也沒(méi)有表達(dá)CD8。它們被稱為gamma-delta T細(xì)胞。目前科學(xué)家們還在研究此類細(xì)胞的具體作用，不少藥企也已經(jīng)達(dá)成研發(fā)合作，開(kāi)發(fā)基于此類細(xì)胞的療法。

“這些患者的長(zhǎng)期緩解令人印象深刻，這些患者能無(wú)癌生存，也是這種‘活體藥物’有效治療癌癥的一大證明，”第一作者J. Joseph Melenhorst教授說(shuō)道，“看到這些患者能對(duì)這些創(chuàng)新細(xì)胞療法產(chǎn)生良好的響應(yīng)，能有更多的時(shí)間與所愛(ài)的人相處，就值得我們的所有努力。”

自2010年接受治療后，兩人都沒(méi)有再出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。Doug Olson經(jīng)常跑步，并完成了六個(gè)半程馬拉松比賽。Bill Ludwig和家人一道環(huán)游了全國(guó)，并看到了孫輩的誕生。2021年，他因?yàn)樾鹿诰C合征去世。

展望未來(lái)，科學(xué)家們希望這些洞見(jiàn)能協(xié)助開(kāi)發(fā)更好的CAR-T療法。“很多洞見(jiàn)將進(jìn)一步調(diào)整癌癥患者接受CAR-T療法的方式。我們也期待下一階段的研究和改善，了解如何更好地用CAR-T療法治療其它癌癥和疾病?！北狙芯控?fù)責(zé)人June教授說(shuō)道。

參考資料：

[1] Melenhorst, J.J., Chen, G.M., Wang, M. et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6

[2] Study of Penn patients with decade-long leukemia remissions after Car T cell therapy reveals new details about persistence of personalized “l(fā)iving drug” cells, Retrieved February 2, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/942150

[3] Carl June: ‘We can now conclude that CAR-T cells can actually cure patients’, Retrieved February 2, 2022, from https://endpts.com/carl-june-we-can-now-conclude-that-car-t-cells-can-actually-cure-patients/

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