作者：喬浠

2022年2月，F(xiàn)DA正式發(fā)布《群體藥代動力學行業(yè)指南》，這短短20頁的行業(yè)指南意味著藥物研發(fā)的“新常態(tài)”已經(jīng)到來。

該指南是自1999年FDA發(fā)布同名指南后的首次正式定案，旨在幫助新藥申請（NDAs）和生物制劑許可申請（BLA）的申辦方應用群體藥代動力學（群體PK）分析。開展PK研究，有助于指導藥物研發(fā)：通過量身定制的給藥劑量，為治療個體化提供建議。在有的情況下，如果在提交的上市申請中，有充分的群體PK數(shù)據(jù)和分析，能夠減輕上市后要求（PMRs）或者上市后研究承諾（PMCs）的負擔。

群體PK分析是通過模型化的方法來定量描述特定研究人群的PK指標濃度、模型參數(shù)與生理特征之間的相關性和變異性，即在獲得PK參數(shù)的群體典型值的同時，可鑒別并量化影響群體PK參數(shù)的協(xié)變量因素(身體特征、生活習慣、生化指標等)。相較于之前傳統(tǒng)的兩階段(先計算PK參數(shù)，再統(tǒng)計分析參數(shù)和協(xié)變量因素相關性)方法， 群體PK研究可有效整合多組研究數(shù)據(jù)，優(yōu)化采樣設計(密集或稀疏)，同時得到PK參數(shù)的群體典型值及其變異，是目前廣泛應用的定量分析方法。

基于當前對群體PK方法的研究和認知，指南中列出群體PK研究的兩大應用場景：

A．群體PK分析在藥物開發(fā)中的應用，包括：

1.選擇在臨床試驗中進行測試的劑量方案：群體PK分析可以識別顯著影響PK變異性的協(xié)變量，并通知給藥方案在臨床試驗中進行測試，以幫助最小化患者的治療反應的變異性。

2.推導樣本量和抽樣方案要求，以促進協(xié)變量效應的可靠估計：使用群體PK模型進行的模擬可以幫助確定在給定定義的協(xié)變量效應大小的情況下獲得足夠的統(tǒng)計效力來檢測顯著的協(xié)變量所需的亞群中的患者數(shù)量。

3.推導暴露指標進行暴露 - 反應分析：群體PK分析可用于推導可用于進行連續(xù)ER分析的患者PK暴露指標。

4.兒科研究設計：群體PK分析在兒童中尤其適用，因為與傳統(tǒng)PK分析相關的豐富采樣相比，它允許使用不頻繁（即稀疏）的采樣，從而最小化采樣的血液總量。由于從兒科患者獲得的血液樣本數(shù)量有限，通常預計兒科研究中的取樣窗口比成人研究中的取樣窗口更寬。

B．群體PK分析在藥物使用說明書中的應用，包括：

1.特定群體：將來自群體PK分析的結果納入藥物產(chǎn)品說明書中以描述一般患者群體或特定群體中的PK特性。

2.藥物-藥物相互作用（DDI）：使用群體PK分析來評估臨床DDI（例如，作為階段3研究的一部分的嵌套研究（nested studies））。

FDA鼓勵申辦方使用所有可用數(shù)據(jù)來支持群體PK模型。重點考慮因素包括：研究對象、協(xié)變量、PK取樣方案（受試者數(shù)量，每個受試者的樣本數(shù)量和采樣時間表）等。

指南的V章節(jié)提供了詳細的群體PK分析方法學方面的一些指導原則。通過數(shù)據(jù)初步審查、模型開發(fā)、模型驗證和模型模擬四個階段對群體PK數(shù)據(jù)進行分析。如果將已驗證的模型應用于新的目的，則該模型需要進行重新驗證。根據(jù)模型的不同目的，可以在模擬中添加各種級別的不確定性和隨機變異。

群體PK分析的結果可以在臨床藥物分析部分中呈現(xiàn)，并在適當時在藥品說明書的其他部分中進行總結。

申辦方向監(jiān)管機構遞交群體PK研究報告時，建議使用VII章節(jié)提供的格式和報告內(nèi)容，以支持其藥物的臨床藥理學計劃。群體PK分析可適用于藥物開發(fā)過程中的多個點，例如在研究性新藥申請（IND），NDA或上市后階段。群體PK分析報告作為重要的申報材料應放在e-CTD模塊5.3.3.5，其他輔助資料也應放在模塊5的文件夾下。

隨著藥物研發(fā)模式“新常態(tài)”的到來，制藥/生物制藥企業(yè)、醫(yī)療設備開發(fā)商和行業(yè)專家應該共同努力，相互溝通，并繼續(xù)實施適當?shù)臋C制，以幫助確保藥物和設備對患者的安全性和有效性。就制藥企業(yè)而言，應緊跟行業(yè)實踐的新浪潮，制定相適應的流程。就行業(yè)專家而言，積極和制藥企業(yè)和監(jiān)管機構合作，將正確合規(guī)的群體PK研究方法在行業(yè)內(nèi)分享和推廣。

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