過去的三個(gè)月里，中國生物醫(yī)藥行業(yè)的全球化步伐看上去有些蹣跚。

不論是萬春醫(yī)藥普那布林的上市申請被駁回，還是FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士的多番表態(tài)，都在傳遞一個(gè)明顯的信號：全球新藥審批的風(fēng)向已變。而就在2天前，藥明生物被美國商務(wù)部列入“未經(jīng)核實(shí)名單（UVL）”，讓剛過完農(nóng)歷新年的中國藥企感受到了刺骨寒風(fēng)。

資本市場反應(yīng)劇烈，經(jīng)歷2020年的火爆行情后，生物醫(yī)藥行業(yè)從去年下半年起迎來了一波幅度非常大的估值回歸。下跌邏輯不難尋找：醫(yī)保談判“靈魂砍價(jià)”的內(nèi)憂未解，國際化步伐受阻的外患又來，行業(yè)估值邏輯不復(fù)從前。

時(shí)間倒回7年前，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)趕上了好時(shí)代——藥政、市場、準(zhǔn)入、醫(yī)?！幌盗械母母镂瞬藕唾Y本涌入醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，產(chǎn)業(yè)競速也從逐鹿中原到揚(yáng)帆出海。

千帆出海，誰將提前抵岸？

元末紛繁的起義軍混戰(zhàn)中，謀士朱升給朱元璋“高筑墻，廣積糧，緩稱王”的建議。如果把這套理論平移到今天的生物醫(yī)藥行業(yè)似乎也不違和：通過差異化創(chuàng)新提升管線護(hù)城河；儲備現(xiàn)金、技術(shù)平臺和海外市場的經(jīng)驗(yàn)；擺脫言必稱“同類最優(yōu)”（Best-in-Class，BIC）或者“全球首創(chuàng)”（First-in-Class，F(xiàn)IC），踏實(shí)地去參與全球競爭。

一、高筑墻：用差異化優(yōu)勢構(gòu)筑創(chuàng)新管線

CDE去年下半年發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》側(cè)面顯示了中國臨床試驗(yàn)同質(zhì)化問題有多嚴(yán)重。

臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的前10位靶點(diǎn)依然是PD-1、 VEGFR 等耳熟能詳?shù)陌悬c(diǎn)，其中PD-1、VEGFR、PD-L1等靶點(diǎn)的品種開展的臨床試驗(yàn)均超過60項(xiàng)，PD-1靶點(diǎn)的臨床試驗(yàn)數(shù)量更是將近100項(xiàng)。而前10位靶點(diǎn)中有9個(gè)靶點(diǎn)的藥物適應(yīng)癥領(lǐng)域集中在同一適應(yīng)癥領(lǐng)域。¹

CDE：臨床研究藥物品種前十位靶點(diǎn)及適應(yīng)癥領(lǐng)域分布

同質(zhì)化的結(jié)果必然就是內(nèi)卷，從臨床試驗(yàn)階段，就開始“卷”，接著從國內(nèi)“卷”到國外，連FDA都坐不住了。

按照監(jiān)管層釋放的政策信號，以后新報(bào)PD-1需要選擇已獲批PD-1進(jìn)行頭對頭試驗(yàn)，如果這能讓以后無意義的同質(zhì)化創(chuàng)新越來越少，讓開發(fā)出FIC甚至BIC的企業(yè)最終脫穎而出，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)化價(jià)值，善莫大焉。

具有市場潛力的靶點(diǎn)大家其實(shí)都清楚，但針對不同靶點(diǎn)，成藥難度不可同日而語，比如被認(rèn)為是繼PD-1/PD-L1后下一個(gè)大熱的免疫檢查點(diǎn)，靶向CD47藥物的研發(fā)難度顯著高于抗PD-1單抗。因?yàn)镃D47在正常細(xì)胞中有廣泛表達(dá)，4個(gè)亞型在不同組織器官中的形態(tài)也不同，決定了藥物開發(fā)需要避免誘導(dǎo)相應(yīng)組織器官毒性，謹(jǐn)慎選擇抗體亞型。

禍兮福之所倚。針對CD47-SIRPα通路的藥物開發(fā)，雖然不得不應(yīng)對較多挑戰(zhàn)，但客觀上也確實(shí)避免了盲目競爭的紅海。這也正是天境生物能將來佐利單抗（TJC4）賣給艾伯維的權(quán)益能做到總額接近30億美元的背后邏輯。

FIC就是最深的護(hù)城河嗎？也可能未必。比如天境目前在研管線中兩個(gè)最有價(jià)值的產(chǎn)品：來佐利單抗和尤萊利單抗（TJD5），都不一定是First in Class，但是憑借來佐力單抗對紅細(xì)胞毒性的解決，尤萊利單抗對“鉤狀效應(yīng)”的避免和與PD-L1的聯(lián)用優(yōu)勢，就有了成為BIC的潛力?？v觀各大靶點(diǎn)的發(fā)展史，BIC產(chǎn)品往往出現(xiàn)在后來者之中，BIC產(chǎn)品的市場空間也普遍高于FIC產(chǎn)品。為什么？因?yàn)锽IC往往可以通過更巧妙的差異化設(shè)計(jì)來完美平衡藥物的安全性與療效，成為真正的“十億美元分子”。

二、廣積糧：用正確的方式過冬

作為“坡長雪厚”的代表性賽道，生物醫(yī)藥板塊近一年來俯沖幅度令人生畏：港股和美股腰斬個(gè)股不勝枚舉，科創(chuàng)板首日破發(fā)成為常態(tài)。

“凜冬已至”，首先在心理上要做好過冬的準(zhǔn)備。

熟悉美國biotech公司資本市場歷史表現(xiàn)的人，不應(yīng)該對這樣級別的市場波動大驚小怪。1992年的時(shí)候，美國的biotech公司也遭遇了一輪泡沫破裂。BTK生物科技指數(shù)（NYSEArcaBiotechnologyIndexIndex）從1992年1月223.92點(diǎn)，跌至1995年3月的77.56的低點(diǎn)，直到1999年才終于漲回7年前的水平。而今天這個(gè)指數(shù)是多少呢？截至2月7日收盤，BTK指數(shù)已經(jīng)沖破5000點(diǎn)大關(guān)。

BTK指數(shù)走勢圖

著名生物醫(yī)藥行業(yè)投資人、Casdin Capital的創(chuàng)始人Eli Casdin直言，“縱觀生物醫(yī)藥行業(yè)的歷史，一直就是在泡沫化和蕭條化間反復(fù)橫跳（either a bubble or a disaster）”。²

一些公司在凜冬中活了下來，通過堅(jiān)持長期主義做到了一鳴驚人。例如1988年成立的再生元（Regeneron），在1991年的時(shí)候還沒有任何產(chǎn)品進(jìn)入臨床研究階段，在90年代中期先后遭遇臨床項(xiàng)目失敗，股價(jià)在1994年底跌至3美元，不足1991年時(shí)的六分之一。相比同時(shí)代其他創(chuàng)新藥公司平均“十年磨一劍”，再生元用了將近20年，才拿下FDA批準(zhǔn)的一款新藥。然而從2015年之后，再生元公司幾乎每年至少有一款新藥（新適應(yīng)癥）獲得FDA批準(zhǔn)，如今已經(jīng)躋身全球藥企TOP30。³

再生元上市以來股價(jià)走勢圖

另一方面，硬件儲備也需要囤積過冬的糧草。

首先，現(xiàn)金流會很重要。堅(jiān)信春天的到來前提是熬過冬天?！蹲匀弧ど锛夹g(shù)》雜志去年在一篇評論生物醫(yī)藥行業(yè)泡沫的文章中所說：“現(xiàn)金流狀態(tài)更好的公司可以有更多犯錯(cuò)的機(jī)會。它們可以爬起來彈落身上的灰，然后多試一次?！?sup>4

能夠有效通過對外授權(quán)的公司也會獲得更多比較優(yōu)勢。畢竟Out-license可以幫助公司不斷優(yōu)化自身管線結(jié)構(gòu)，將有限的資源集中到協(xié)同性更強(qiáng)、更符合公司長期發(fā)展目標(biāo)的產(chǎn)品上。對外授權(quán)獲得的收入能夠增加公司現(xiàn)金流入，為在研產(chǎn)品的推進(jìn)提供支持。像天境生物這樣，連續(xù)兩年都有創(chuàng)紀(jì)錄Out-license的公司（2020年9月與艾伯維就來佐利單抗的授權(quán)，2021年與濟(jì)川藥業(yè)就長效重組人生長激素的產(chǎn)品授權(quán)）就會有更多的過冬糧食。

除了資本積累，技術(shù)平臺的積累同樣重要。等春天到來，這些平臺技術(shù)將萌發(fā)新的力量。

常見的抗體結(jié)構(gòu)、生產(chǎn)制備已經(jīng)無法滿足臨床治療的需要。開發(fā)新一代創(chuàng)新抗體，有賴創(chuàng)新的技術(shù)平臺。近年來，頭部創(chuàng)新藥企都開始戰(zhàn)略前移，愈發(fā)重視創(chuàng)新技術(shù)平臺的積累。比如天境生物累積的Complix的穿膜抗體技術(shù)（CPAB）、親和力生物的隱蔽抗體（前抗體）技術(shù)、自復(fù)制mRNA技術(shù)；信達(dá)引進(jìn)羅氏發(fā)現(xiàn)和開發(fā)特定2:1 T細(xì)胞雙特異性抗體的技術(shù)；君實(shí)披露了自研ADC研發(fā)平臺和siRNA藥物研發(fā)平臺。

最后，對新藥的全球臨床運(yùn)營和注冊能力也將成為“基本功”，能執(zhí)行真正的MRCT，具有敏銳的政策風(fēng)向捕捉能力，在臨床策略中體現(xiàn)出對審評政策變化的預(yù)見。

三、緩稱王：做真正的遠(yuǎn)行者

醫(yī)保談判給創(chuàng)新藥價(jià)格帶來的不確定性，同一靶點(diǎn)過度競爭導(dǎo)致的紅海市場，使得未來創(chuàng)新藥價(jià)值相當(dāng)大一部分要在海外實(shí)現(xiàn)，因此，只有具備足夠強(qiáng)的國際化能力，才能發(fā)揮出創(chuàng)新產(chǎn)品的最大價(jià)值。這也是管理層的殷切期望。

不久前工信部、發(fā)改委、國家醫(yī)保局等9個(gè)部委頒布的《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》對到2025年醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展目標(biāo)設(shè)定中，明確提到了“形成一批研發(fā)生產(chǎn)全球化布局、國際銷售比重高的大型制藥公司?！?sup>5

《莊子》中說：“適莽蒼者，三餐而反，腹猶果然；適百里者，宿舂糧；適千里者，三月聚糧?！比绻袊纳镝t(yī)藥產(chǎn)業(yè)志行千里，真的需要做足細(xì)功夫，下好精準(zhǔn)棋。

與其糾結(jié)FDA緣何態(tài)度生變，自省和反思或許更有意義。

根據(jù)CDE《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》顯示，2020年的中國藥物臨床試驗(yàn)仍以國內(nèi)臨床試驗(yàn)為主，占比達(dá) 91.6%（2384 項(xiàng)），國際多中心試驗(yàn)僅占8.1%（210 項(xiàng)）。

CDE：2020 年藥物臨床試驗(yàn)分類統(tǒng)計(jì)

《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》也談及海外臨床數(shù)據(jù)的重要性，提出：“支持企業(yè)開展創(chuàng)新藥國內(nèi)外同步注冊，開展面向發(fā)達(dá)國家市場的全球多中心臨床研究，在更廣闊的空間實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥價(jià)值?！?/p>

管理層的意思很明確：想出海，你得先支棱起來啊！

同批正在等待出海審批的百濟(jì)神州替雷利珠單抗，受理依據(jù)是臨床入組患者由512例來自亞洲、歐洲和北美的11個(gè)國家或地區(qū)組成，業(yè)內(nèi)評估認(rèn)為受到的審評政策影響相對會小一點(diǎn)。

比如天境生物的來佐利單抗（TJC4）在肺癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌等9個(gè)適應(yīng)癥皆有美國患者入組。CD73單抗尤萊利單抗（TJD5），在美國和中國都開展了臨床研究，其中在美國開啟的是尤萊利單抗聯(lián)合阿替利珠單抗治療特定晚期實(shí)體瘤的II期臨床“籃式”研究，計(jì)劃入組包括多個(gè)腫瘤類型的60名患者。⁶

退一步說，創(chuàng)新產(chǎn)品優(yōu)先在美國開展早期臨床具備多重優(yōu)勢。美國臨床取得早期數(shù)據(jù)后，有望加速國內(nèi)臨床進(jìn)程。有了美國早期臨床數(shù)據(jù)的支持后，國內(nèi)CDE對I期臨床的要求，相比僅在國內(nèi)開展I期，會相對更低，主要體現(xiàn)在I期臨床入組人數(shù)的要求等方面。如天境的來佐利單抗，在具備美國臨床數(shù)據(jù)后，在國內(nèi)的I/II期臨床，僅完成4人的I期試驗(yàn)后就得以進(jìn)入II期階段。

2011年，中國所用的創(chuàng)新藥沒有一個(gè)具有自主知識產(chǎn)權(quán)，到了2021年，中國的創(chuàng)新藥占全球創(chuàng)新管線的14%，全球排名僅次于美國，超越了日本、德國等傳統(tǒng)制藥大國。中國正在為全球醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展貢獻(xiàn)著不容忽視的力量。

所有biotech從業(yè)者應(yīng)該有這個(gè)信心：和許多其他行業(yè)一樣，通過技術(shù)創(chuàng)新和基礎(chǔ)科學(xué)的進(jìn)步，中國生物醫(yī)藥行業(yè)的質(zhì)量和技術(shù)含量在競爭中不斷淬煉，在全球價(jià)值鏈上不斷攀升，進(jìn)一步滲透進(jìn)發(fā)達(dá)國家主導(dǎo)的生物醫(yī)藥國際分工體系，是時(shí)間問題，而不是能否問題。

參考資料：

1、《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》

https://www.ccfdie.org/cn/yjxx/yphzp/webinfo/2021/11/1632898391329924.htm

2、STAT：Biotech investor Eli Casdin on biotech’s bad December

https://www.statnews.com/2021/12/15/biotech-investor-eli-casdin-on-biotechs-bad-december/

3、再生元制藥：兩個(gè)學(xué)霸的創(chuàng)業(yè)之路

https://new.qq.com/omn/20211108/20211108A016NX00.html

4、Biotech bubbles during the global recession

https://www.nature.com/articles/s41587-021-00876-w

5、關(guān)于印發(fā)“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃的通知

http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2022-01/31/content_5671480.htm

6、廣發(fā)證券：《天境生物（IMAB）根植腫瘤免疫，持續(xù)創(chuàng)新超越》p18

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