近日，云頂新耀宣布，新加坡衛(wèi)生科學(xué)局（HSA）批準(zhǔn)了Trodelvy用于治療既往接受過至少兩種系統(tǒng)治療的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者，本次是Trodelvy首次在亞洲獲批上市。

Trodelvy自2020年4月獲FDA批準(zhǔn)上市后，已在歐盟、澳大利亞、加拿大、英國等多個國家獲批用于二線治療mTNBC成人患者。此外，2021年4月13日，Trodelvy獲FDA加速批準(zhǔn)第二項適應(yīng)癥——局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，這類患者接受鉑類化療和免疫治療后常出現(xiàn)疾病進展。

無獨有偶，2月8日，百利藥業(yè)注射用BL-M02D1的臨床試驗申請獲得NMPA受理，BL-M02D1為Trop-2靶向ADC新藥，為國內(nèi)第八家獲批臨床的Trop-2 ADC藥物。

目前，全球針對Trop-2藥物的研發(fā)方興未艾。除了近年來大紅大紫的Trodelvy外，阿斯利康/第一三共的DS-1062亦在快馬揚鞭，窮追不舍，公司強大的ADC平臺早已在DS-8201中示范，而獨家的、專利的payload——DXd的運用更是有望降低ADC藥物的臨床風(fēng)險。聚焦國內(nèi)，云頂新耀、科倫藥業(yè)、君實生物、詩健生物、復(fù)旦張江等一批企業(yè)均深耕于Trop-2 ADC。2021年5月，NMPA已受理云頂新耀旗下戈沙妥組單抗（Trodelvy）的生物制品上市許可申請，戈沙妥組單抗有望率先突圍，成為國內(nèi)首個獲批上市的Trop-2 ADC產(chǎn)品。

01 Trop-2靶點簡析

Trop-2屬于TACSTD家族，是由TACSTD2基因編碼表達的細(xì)胞表面糖蛋白。Trop-2蛋白初級結(jié)構(gòu)是由323個氨基酸組成的36kD的多肽，是一種單次跨膜的表面糖蛋白，Trop-2由疏水性前導(dǎo)肽、細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個跨膜結(jié)構(gòu)域和一個胞質(zhì)尾部組成。

研究表明，Trop-2在人體健康組織中有不同水平的表達，表達水平最高的是乳腺、腎臟以及胰臟的上皮組織。在腫瘤中，Trop-2的表達水平會出現(xiàn)顯著升高，與乳腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、前列腺癌、宮頸癌等疾病的發(fā)生和發(fā)展息息相關(guān)。

Trop-2主要通過調(diào)節(jié)鈣離子信號通路、細(xì)胞周期蛋白表達及降低纖黏蛋白黏附作用促進腫瘤細(xì)胞生長、增殖和轉(zhuǎn)移；也可以與Wnt信號級聯(lián)中的β-連環(huán)蛋白相互作用，從而對細(xì)胞核癌基因的轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞的增殖起作用。

總的來說，TROP2的高表達在腫瘤細(xì)胞的生長過程中起到關(guān)鍵作用，還與侵襲性的疾病和預(yù)后不良相關(guān)。

圖：Trop-2通路示意圖

數(shù)據(jù)來源：Cusabio

02 Trop-2 ADC藥物一覽

（1）Sacituzumab Govitecan商品名為Trodelvy，由Immunomedics（已于2020年9月被吉利德以210億美元收購）研發(fā)，是目前全球唯一一款獲批上市的靶向Trop2的ADC藥物，適應(yīng)癥包括三陰乳腺癌（TNBC）和局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（UC）。

Trodelvy由3個組分構(gòu)成：

• 靶向Trop2的人源單抗Sacituzumab；

• 馬來酰亞胺連接體；

• 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑SN-38（伊立替康的活性代謝物），DAR=7.4。其中，SN-38是一款拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，為伊利替康的生物活性代謝物，可有效抑制DNA合成，造成DNA單鏈斷裂。與微管蛋白抑制劑相比，SN-38半衰期較短，不易在體內(nèi)發(fā)生蓄積；此外，由于細(xì)胞內(nèi)微管蛋白抑制劑的靶標(biāo)數(shù)量遠超DNA抑制劑的靶標(biāo)數(shù)量，因此，在相同數(shù)量的彈頭進入細(xì)胞的情況下，DNA抑制劑有望發(fā)揮更好的細(xì)胞殺傷作用。

圖：Trodelvy結(jié)構(gòu)

數(shù)據(jù)來源：Immunomedics

Trodelvy的三陰乳腺癌適應(yīng)癥的獲批上市基于ASCENT研究，實驗結(jié)果顯示，在108名曾接受過二線治療轉(zhuǎn)移性的TNBC患者中，Trodelvy的客觀緩解率（ORR）達33%，其中完全緩解率（CR）為2.8%，部分緩解率（PR）為30.6%，遠高于化療組TPC（艾日布林、卡培他濱、吉西他濱或長春瑞濱）的療效。在對治療有反應(yīng)的39例患者中，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為7.7個月，中位無進展生存期（mPFS）為5.5個月。

Trodelvy的尿路上皮癌的加速批準(zhǔn)基于國際性2期單臂TROPHY研究的數(shù)據(jù)：在112例療效可評估患者中，Trodelvy的ORR為27.7%，其中CR為5.4%、PR為22.3%；DOR為7.2個月（95%CI:4.7-8.6）。總的來說，與免疫檢查點抑制劑相比，Trodelvy優(yōu)勢十分明顯。

（2）DS-1062是第一三共和阿斯利康聯(lián)合開發(fā)靶向Trop2的ADC藥物。DS-1062由3個組分構(gòu)成：

• 靶向Trop2的人源IgG1單抗Datopotamab；

• 可裂解半胱氨酸Linker；

• 拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑DXd，DAR=4。DXd是一種創(chuàng)新DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，活性是伊利替康（SN-38）的10倍，可干擾DNA復(fù)制、重組和基因表達。但DS-1062僅采用了DAR為4的設(shè)計，相較于DS-8201 8倍的DAR大幅降低，原因在于Trop-2在健康細(xì)胞中亦有表達，因此therapeutic-window相對較窄，需要降低payload的比例。

圖：DS-1062化學(xué)結(jié)構(gòu)

數(shù)據(jù)來源：第一三共

DS-1062目前正在開發(fā)的適應(yīng)癥主要包括非小細(xì)胞肺癌和三陰乳腺癌。對于晚期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，DS-1062的6mg/kg劑量組實現(xiàn)了21%的客觀緩解率，疾病控制率達67%，PFS為8.2個月；對于晚期三陰乳腺癌，在21例接受DS-1062治療的可評價患者中，通過盲法獨立中心評價，初步客觀緩解率（ORR）為43%，疾病控制率（DCR）達95%?？偟膩碚f，基于阿斯利康/第一三共獨家先進的ADC技術(shù)，DS-1062目前臨床數(shù)據(jù)十分喜人，有望成為Trop-2 ADC中的佼佼者。

（3）SKB264是科倫博泰自主研發(fā)的TROP-2 ADC藥物，含有三個主要組成部分：1）重組抗Trop2人源化單克隆抗體；2）含2-（甲基磺酰基）嘧啶接頭的連接子；3）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑KL610023。

2021年9月26日，科倫藥業(yè)在CSCO年會上公布了SKB264的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)。截至2021年4月28日，17例患者接受了至少一次療效評估，SKB264總緩解率達41.2%（7/17），疾病控制率（DCR）達70.6%。其中，5名三陰乳腺癌患者中2例實現(xiàn)部分緩解（ORR=40%），5名卵巢癌患者中3例實現(xiàn)部分緩解（ORR=60%）。安全性方面，三級以上不良事件主要包括中性粒細(xì)胞計數(shù)減少（27.78%，5/18）、白細(xì)胞計數(shù)降低（22.22%，4/18）和貧血（16.67%，3/18）。

總的來說，SKB264在實體瘤患者中展現(xiàn)出良好的療效和安全性，在TNBC和卵巢癌中的療效數(shù)據(jù)尤為亮眼，在胃腺癌、胰腺癌中也觀察到較長時間的持續(xù)緩解或疾病穩(wěn)定，值得進一步探索。

圖：SKB264療效數(shù)據(jù)

數(shù)據(jù)來源：2021CSCO

（4）君實生物的JS108為注射用重組人源化抗Trop2單抗-Tub196偶聯(lián)劑，用于治療三陰乳腺癌、肺癌和胰腺癌。2019年12月，君實生物通過獨占許可授權(quán)方式從多禧生物獲得JS108的許可使用權(quán)，雙方約定3000萬元的首付款、不超過2.7億的研發(fā)和上市里程碑費用，以及年銷售收入6%-10%的收益分成。2020年7月21日，JS108獲NMPA核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書》，用于晚期實體惡性腫瘤的臨床試驗。

（5）詩健生物的ESG-401為一款重組人源化抗Trop2單抗-SN38偶聯(lián)物，該偶聯(lián)物采用創(chuàng)新型的高度穩(wěn)定可降解的聯(lián)接子，在循環(huán)中極少釋放游離毒素，在腫瘤組織高度富集并快速內(nèi)吞，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤生長。在一系列臨床前研究中，ESG-401表現(xiàn)出優(yōu)異的安全性，在高劑量的重復(fù)給藥的非人靈長類GLP安全性評價中，未觀察到脫靶毒性和腫瘤組織以外毒性。2021年7月21日，ESG-401獲批臨床。

（6）注射用FDA018抗體偶聯(lián)劑為復(fù)旦張江研發(fā)的一款Trop-2 ADC藥物，臨床擬開發(fā)適應(yīng)癥為實體瘤。2021年11月，公司發(fā)布公告披露FDA018抗體偶聯(lián)劑正在開展I期臨床研究，已成功完成首例受試者入組。

03 小結(jié)

Trop-2是重要的腫瘤發(fā)展因子，其高表達于多種腫瘤，如乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等，可促進腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移擴散等過程，其高表達與腫瘤患者生存期縮短及不良預(yù)后密切相關(guān)，因此以Trop2為靶點的抗腫瘤藥物研究具有重要意義。

目前，靶向Trop-2的ADC藥物Trodelvy已成功示范，先后獲批三陰乳腺癌和尿路上皮癌適應(yīng)癥；阿斯利康/第一三共的DS-1062亦不甘落后，創(chuàng)新的結(jié)構(gòu)設(shè)計有望帶來卓越的臨床療效，沖擊Trop-2 ADC領(lǐng)域的BIC。

聚焦國內(nèi)，已有8家Trop-2 ADC獲批臨床，其中云頂新耀的戈沙妥組單抗和科倫藥業(yè)的SKB264臨床進展居前，2021年5月NMPA已受理云頂新耀旗下戈沙妥組單抗（Trodelvy）的生物制品上市許可申請，戈沙妥組單抗有望于2022年上市。

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