近日，在歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）舉辦的第四屆歐洲CAR-T細(xì)胞大會(huì)（以下簡稱“EHA CAR-T大會(huì)”）上，一款名為XYF19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品因創(chuàng)新的開發(fā)技術(shù)和顯著的療效引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。據(jù)悉，這是因明生物利用“降低T細(xì)胞HPK1蛋白表達(dá)技術(shù)”開發(fā)的一款新型靶向CD19的CAR-T產(chǎn)品。本屆大會(huì)上，研究團(tuán)隊(duì)公布了XYF19治療成人復(fù)發(fā)或難治前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病的初步臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)因明生物新聞稿，這也是本次EHA CAR-T大會(huì)中唯一受邀發(fā)言的中國研究團(tuán)隊(duì)。

“XYF19是降低T細(xì)胞HPK1蛋白表達(dá)技術(shù)在CAR-T細(xì)胞中的率先嘗試，初步臨床數(shù)據(jù)表明，利用這種技術(shù)有望開發(fā)出療效和安全性更好的CAR-T產(chǎn)品?！盭YF19臨床試驗(yàn)的主要研究者之一、西京醫(yī)院血液科高廣勛教授表示。

HPK1：揭示CAR-T開發(fā)新方向

CAR-T療法的問世是癌癥領(lǐng)域的重要突破。全球范圍內(nèi)現(xiàn)已有多款CAR-T產(chǎn)品獲批，給許多血液癌癥患者帶來了新的選擇。不過，CAR-T產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中存在著生產(chǎn)周期長、有細(xì)胞因子風(fēng)暴及神經(jīng)毒性副作用等挑戰(zhàn)，這限制了它們的廣泛應(yīng)用。此外，CAR-T產(chǎn)品在實(shí)體瘤領(lǐng)域尚未取得突破。目前，科學(xué)家們正在開發(fā)新型的CAR-T產(chǎn)品，以期帶來療效和安全性更好的療法。

眾所周知，在人體的免疫系統(tǒng)中，T細(xì)胞就像“特種兵”，能夠?qū)?xì)菌、病毒、癌細(xì)胞等進(jìn)行精準(zhǔn)、有效地攻擊。CAR-T和其它形式的過繼性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移療法一般是通過將自體或同種異體T細(xì)胞注入癌癥患者體內(nèi)，利用人體的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，早期T細(xì)胞障礙是限制T細(xì)胞療法抗腫瘤功效的主要因素，因此找到在腫瘤微環(huán)境（TME）中調(diào)控T細(xì)胞功能障礙的關(guān)鍵信號(hào)通路，并對(duì)其進(jìn)行調(diào)控，就有望改善T細(xì)胞的功能，進(jìn)而提高T細(xì)胞療法的抗腫瘤療效。

HPK1中文全稱是造血祖細(xì)胞激酶1，主要在造血器官和造血細(xì)胞中表達(dá)。在信號(hào)通路中，HPK1位于PD-1的上游，對(duì)T細(xì)胞功能具有關(guān)鍵調(diào)控作用。前期研究顯示，在T細(xì)胞表面受體被激活后，胞漿中的HPK1會(huì)募集到細(xì)胞膜表面，與不同的銜接蛋白結(jié)合，從而參與對(duì)不同信號(hào)通路及轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。

圖片來源：參考資料[2]

因明生物的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)經(jīng)過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HPK1是調(diào)控腫瘤浸潤T細(xì)胞功能的關(guān)鍵激酶，而且降低HPK1表達(dá)的CAR-T細(xì)胞可通過更大程度減緩CAR-T細(xì)胞衰竭，進(jìn)而提高CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤活性。2020年8月，這一重要的研究成果已在國際權(quán)威期刊Cancer Cell上正式發(fā)表。

基于對(duì)HPK1靶點(diǎn)的重要研究發(fā)現(xiàn)，因明生物開發(fā)了下調(diào)免疫細(xì)胞HPK1蛋白表達(dá)的技術(shù)平臺(tái)，并已應(yīng)用于CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的開發(fā)。據(jù)高廣勛教授介紹，降低HPK1的表達(dá)有望帶來兩方面的潛在益處：“一方面，降低HPK1表達(dá)可以減緩CAR-T細(xì)胞衰竭，延長CAR-T細(xì)胞的起效時(shí)間，這樣可以用很低的劑量達(dá)到同樣的治療效果，既安全又有效；另一方面，降低HPK1表達(dá)也可以提高CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤里的浸潤效果。”

在B-ALL中初現(xiàn)療效：完全緩解率達(dá)73%

本次入選EHA CAR-T大會(huì)的XYF19就是因明生物利用其降低T細(xì)胞HPK1蛋白表達(dá)的技術(shù)開發(fā)的一款新型靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品。XYF19開發(fā)的首個(gè)適應(yīng)癥為成人復(fù)發(fā)或難治前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）。

ALL是一種侵襲性血液癌癥，也可累及淋巴結(jié)、脾臟、肝臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其它器官。據(jù)高廣勛教授介紹：“傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療下，成人B-ALL患者的5年生存率為30%-40%，疾病復(fù)發(fā)和化療耐受是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。對(duì)于復(fù)發(fā)性或難治性ALL成人患者，使用常用藥物治療的中位總生存期約為8個(gè)月。因此，提高患者的治愈率和生存期是復(fù)發(fā)性或難治性成人B-ALL患者當(dāng)前臨床治療中面臨的主要挑戰(zhàn)?！?/p>

在本屆大會(huì)上，高廣勛教授團(tuán)隊(duì)以及西安市中心醫(yī)院血液內(nèi)科宋艷萍教授團(tuán)隊(duì)公布了XYF19治療成人復(fù)發(fā)或難治急性B-ALL的探索性臨床研究數(shù)據(jù)。據(jù)悉，在2019年9月至2021年9月期間，該探索性臨床研究納入了11例符合條件的成人復(fù)發(fā)性或難治性B-ALL患者，其中10例為腫瘤負(fù)荷較高（Bone Marrow Blasts > 25%）的患者。

圖片來源：因明生物提供

初步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：在接受XYF19治療的11名患者中，完全緩解（CR或CRi）的患者比例達(dá)到73%；沒有受試患者出現(xiàn)3級(jí)或3級(jí)以上的胞因子釋放綜合征（CRS）反應(yīng)，而且沒有受試患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)。

上述臨床數(shù)據(jù)表明，降低CAR-T細(xì)胞HPK1的表達(dá)，可以在實(shí)現(xiàn)較好療效的同時(shí)，大幅降低成人B-ALL患者的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，從而有望實(shí)現(xiàn)既有效又安全的治療目標(biāo)。

值得一提的是，在高廣勛教授看來，利用降低T細(xì)胞HPK1蛋白表達(dá)的技術(shù)開發(fā)的CAR-T產(chǎn)品，不僅具有治療血液癌癥的潛力，也有望在實(shí)體瘤領(lǐng)域取得進(jìn)展。

當(dāng)前，CAR-T在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域面臨諸多挑戰(zhàn)，包括實(shí)體瘤的異質(zhì)性、腫瘤進(jìn)展過程中的腫瘤抗原丟失、CAR-T細(xì)胞向?qū)嶓w瘤浸潤、在使用CAR-T細(xì)胞后觸發(fā)腫瘤微環(huán)境中的CAR-T耗竭、代償性過繼抵抗機(jī)制的激活、以及免疫抑制因子和細(xì)胞的上調(diào)等等。因此，如何提高CAR-T細(xì)胞浸潤、預(yù)防T細(xì)胞耗竭并提高效應(yīng)T細(xì)胞功能，是當(dāng)前CAR-T治療實(shí)體瘤領(lǐng)域迫切需要解決的問題。

現(xiàn)有研究表明，降低HPK1表達(dá)可上調(diào)T細(xì)胞表面黏附因子LFA1的表達(dá)，從而促進(jìn)T細(xì)胞在體內(nèi)的遷移和浸潤，而且降低HPK1表達(dá)還可減緩CAR-T細(xì)胞耗竭，從而提高效應(yīng)T細(xì)胞功能，這有望提高CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品在實(shí)體瘤治療中的效果。

參考資料：

[1]因明生物HPK1靶點(diǎn)研發(fā)實(shí)現(xiàn)兩項(xiàng)新突破：細(xì)胞治療臨床數(shù)據(jù)在EHA CAR-T大會(huì)公布，小分子藥物獲批中國臨床. Retrieved Feb 14，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/xja0Xq1qANY1_yklBqFqrQ

[2]癌癥治療的有效解題思路|清華大學(xué)藥學(xué)院廖學(xué)斌課題組與中山大學(xué)魏來課題組合作揭示HPK1可成為T細(xì)胞免疫療法的靶點(diǎn).Retrieved Aug 29，2020,from http://www.ming-med.com/event/172.html

（原文有刪減）

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