近日，時邁藥業(yè)宣布完成數(shù)億元C輪融資。本輪募資將用于公司雙抗新藥SMET12（EGFR高表達的實體瘤）、I類新藥DNV3、CMD003等核心創(chuàng)新藥的境內(nèi)外臨床試驗，加速全球研發(fā)進程。

據(jù)悉，時邁藥業(yè)位于杭州，成立于2017年，是一家創(chuàng)新型腫瘤及免疫性疾病抗體藥物研發(fā)商，營銷模式包括完全創(chuàng)新藥物研發(fā)、終端產(chǎn)品開發(fā)與階段性中期產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓和技術(shù)平臺應(yīng)用授權(quán)等相結(jié)合方式。

表.時邁藥業(yè)歷次融資情況

來源：天眼查

時邁藥業(yè)的亮點，也是獲得資本青睞的原因之一，即自主構(gòu)建了2個完全自主知識產(chǎn)權(quán)的HBiBody和proBibody雙特異性抗體平臺。HBiBody/proBibody與其它頂尖雙抗平臺相比，能克服雙抗體產(chǎn)品成藥性差和毒副作用大兩大障礙，時邁藥業(yè)基于單體Fc的雙抗技術(shù)，通過在Fc引入氨基酸突變，能有效避免同源二聚體的形成。據(jù)報道，近期公司全球首款EGFR/CD3雙特異性抗體已經(jīng)獲批臨床，有望成為CD3雙抗從血液瘤到實體瘤治療的重大突破。

進擊的雙抗，爆發(fā)點來臨

雙抗之所以能成為時邁藥業(yè)的秘密武器，就在于抗體藥物已成為全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中發(fā)展速度最快、最具前景的領(lǐng)域之一，這點有目共睹。

從2021年抗體偶聯(lián)藥物ADC的爆發(fā)，可以預(yù)計全球下一個爆發(fā)點將是更具挑戰(zhàn)性的雙抗藥物。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，到2025年雙抗藥物市場規(guī)模將達到80億美元，其研發(fā)管線的增長速度將達到單抗藥物的三倍。

其實雙抗藥物的研發(fā)已累積了數(shù)十年。隨著基因重組及蛋白質(zhì)工程技術(shù)的不斷完善，基于雙抗的治療策略也在推陳出新，除了重新靶向效應(yīng)分子募集效應(yīng)細胞外，還有雙重靶向定位、預(yù)定位、延長半衰期、通過血腦屏障多種治療策略。應(yīng)用雙抗治療的適應(yīng)癥也隨之?dāng)U大，包括腫瘤、慢性炎癥、自身免疫病、神經(jīng)性病變、出血性疾病、病毒感染等多種疾病都有望通過雙抗開展治療。

從作用機制分析，雙抗（BsAb）有兩個針對抗原的不同結(jié)合位點或能識別一種抗原的兩個不同表位，功能路徑相對靈活。一些BsAbs起到免疫細胞連接器的作用，能將免疫細胞連接到腫瘤細胞發(fā)揮細胞免疫、殺傷腫瘤的效用。大多數(shù) BsAb靶向 CD3、CD16 和 CD47，部分BsAb能通過免疫檢查點（如PD1、CTLA-4、LAG-3）釋放免疫細胞，將免疫抑制狀態(tài)調(diào)整為雙靶向免疫作用，而靶向 CD28 和 CD137 的BsAbs也能激活免疫細胞活性。除了靶向免疫細胞，BsAbs還靶向腫瘤抗原，阻斷雙重信號通路，主要目標是PSMA、HER2、HER3、EGFR、DLL1 和 ANG-2等。另外BsAbs在腫瘤微環(huán)境中也能靶向炎癥因子，減少炎癥和CRS(細胞因子釋放綜合征)。

相比單抗，雙抗的研發(fā)更具挑戰(zhàn)性，工藝更為復(fù)雜，不是簡單的“1+1=2”，還要考慮功能性、親和力、效價（抗原結(jié)合位數(shù)量）、抗原特性、抗體大小、Fc結(jié)構(gòu)、鏈相關(guān)等諸多問題。由于雙抗需借助人工重組DNA或細胞融合技術(shù)，因此分子結(jié)構(gòu)設(shè)計成為關(guān)鍵要素，目前全球已有超過40個各具特色的雙抗平臺。各平臺之間的結(jié)構(gòu)設(shè)計雖有所差異，但重點都旨在解決輕重鏈錯配，以及同源二聚體含量的問題。

全球雙抗平臺大體可分為兩類：含F(xiàn)c區(qū)（結(jié)構(gòu)類似IgG）、不含F(xiàn)c區(qū)（由IgG單鏈的Fab區(qū)組成）。

圖.經(jīng)典BsAb平臺及代表性抗體

來源：frontiers in Immunology

含F(xiàn)c區(qū)平臺及特點如下：knobs-into-holes（改變Fc局部空間結(jié)構(gòu)）、SEED（利用互補序列促進異二聚體組裝）、DEKK（利用突變形成鹽橋）、Orthogonal Fab（利用靜電產(chǎn)生相互作用）、ART-Ig（利用靜電產(chǎn)生相互作用）、FAST-Ig（利用靜電產(chǎn)生相互作用）、DuoBody （控制Fab動態(tài)重組交換）、DVD-Ig（對稱結(jié)構(gòu)）、FIT-Ig（對稱結(jié)構(gòu)），DAF(依賴噬菌體展示技術(shù))、以及Crossmab和 Wuxibody 能解決輕鏈的錯配問題。

不含F(xiàn)c區(qū)的平臺有BiTE(使用連接子連接兩個ScFv)、DART(含有VL、VH結(jié)構(gòu)域以及卷繞的異二聚體)、TandAbs（四價反平行結(jié)構(gòu)）、Bi-Nanobody（僅含VH結(jié)構(gòu)）。一般非IgG樣抗體因不含有Fc區(qū)，所以設(shè)計相對簡單，分子量小具有高滲透性，能滲透腫瘤組織，但弊端在于需要多次給藥。

圖.代表性BsAb平臺及公司

來源：佰傲谷

僅四款上市，臨床階段“庫存豐富”

從全球雙抗研發(fā)格局來看，截至2022年2月21日,Cortellis數(shù)據(jù)庫共收錄1061個雙抗數(shù)據(jù)，在研藥物785個，涉及公司394家。迄今已上市的只有區(qū)區(qū)4款，注冊數(shù)量5個，預(yù)注冊6個（預(yù)注冊產(chǎn)品為已提交該藥物上市的申請，在等待批準），處于臨床三期階段的18個，臨床二期階段的86個，臨床一期階段的147個，臨床前515個，藥物發(fā)現(xiàn)階段218個，暫停、終止、撤銷的品種共14個，所以大部分雙抗迄今都處于臨床前和發(fā)現(xiàn)的早期階段（占比67.7%），臨床階段占比23.2%。

表.全球已上市的雙抗藥物

來源：Coretellis 貝殼社整理

全球上市雙抗中，銷量TOP1的重磅產(chǎn)品為Emicizumab，所屬公司為羅氏全資子公司Chugai harmaceutical，羅氏公布2021年Emicizumab (Hemlibra) 銷售額為 30.22億瑞士法郎（34.14億美元），較2020年同比增長41.0%。Emicizumab作為全球第三個獲批上市的雙抗，也是首個非腫瘤領(lǐng)域的雙抗藥物，能模擬凝血因子Ⅷa，為伴有凝血因子Ⅷ抑制物的A型血友病患者提供了新的選擇。

另一款上榜雙抗藥物Polatuzumab vedotin，雖然銷量遠不及Emicizumab，但 同樣出自羅氏，是由其收購的公司Genentech研發(fā)。數(shù)據(jù)顯示，2021年polatuzumab (Polivy)銷售額為 2.47億瑞士法郎（2.791 億美元），較2020 年同比增長48%。

值得注意地是，國內(nèi)目前僅有一款雙抗上市——blinatumomab（倍林妥莫），該藥由安進和百濟神州合作研發(fā)，靶點為CD13和CD19，用于治療 R/R 前 B 細胞急性淋巴細胞白血?。ˋLL）成年患者。2020年12 月 7 日，NMPA 發(fā)布批件允許倍林妥莫注射液雙抗，之后該品種在中國的商業(yè)化將由百濟負責(zé)，時限為5~7年，期間兩家平分利潤。據(jù)了解，倍林妥莫雙抗就是基于安進的BiTE平臺開發(fā)，也是安進 BiTE 技術(shù)平臺誕生的首個雙抗產(chǎn)品，能通過將腫瘤細胞上的 CD19 蛋白呈遞給 T 細胞上特異表達的 CD3蛋白，進而激活免疫系統(tǒng)識別、殺滅腫瘤細胞。2021年該藥銷售額為4.72億美元，較2020年同比增長25%。

從治療領(lǐng)域來看，雙抗藥物的治療領(lǐng)域主要分為抗腫瘤（包括血液腫瘤、實體瘤及各類癌癥）、自身免疫病及其他疾病三類，其中以抗癌產(chǎn)品居多，近80%的管線集中在癌癥領(lǐng)域，其他炎癥性疾病以及糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、阿爾茲海默癥的雙抗藥物都在積極開發(fā)中。

圖.全球雙抗適應(yīng)癥

來源：中國生物工程雜志

作為未來最有潛力的醫(yī)藥細分賽道，全球各大藥企早已躬身入局。羅氏、安進、強生、再生元制藥公司、MacroGenics公司、阿斯利康、艾伯維司、Xencor等都是代表性巨頭；國內(nèi)代表性藥企有百濟神州、信達生物、岸邁生物、康寧杰瑞、普米斯生物、友芝友生、康方生物、復(fù)宏漢霖、三生國健、四環(huán)醫(yī)藥、石藥集團等；還有部分企業(yè)如貝達藥業(yè)（投資時邁藥業(yè)）、開能健康（投資原啟生物）通過參股投資同樣有望在國內(nèi)雙抗市場占據(jù)一席之地。

圖.全球雙抗代表性企業(yè)

來源：Cortellis

可以看到，在全球創(chuàng)新雙抗藥的浪潮背景下，制藥企業(yè)紛紛以各種姿勢跑步入場，或自主研發(fā)或跨國合作或投資并購。不論怎樣，唯有臨床數(shù)據(jù)漂亮，率先脫穎而出的明星產(chǎn)品才能從百億美元的藍海紅利中分得鮮羹。

參考文獻

1、佰傲谷 代表性雙抗平臺盤點 2021.3.21

2、浩悅研究 醫(yī)療健康投資市場重點交易觀點 2022.2.13

3、Bispecific Antibodies: From Research to Clinical Application, frontiers in Immunology 2021.5.Volume12

4、全球雙特異性抗體藥物研發(fā)格局分析 中國生物工程雜志 2021.8.26

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