文丨藥瘋

蛋白酶體抑制劑，是多發(fā)性骨髓瘤的主力藥物，而多發(fā)性骨髓瘤是血液瘤中的重點瘤種。所以，蛋白酶體抑制劑的臨床優(yōu)勢和市場價值一直是本領(lǐng)域人員的重點關(guān)注方向。

然而，經(jīng)過了幾十年的開發(fā)，蛋白酶體抑制劑市場是否已飽和？是否還有必要繼續(xù)推新？請看本稿件。

01

蛋白酶體抑制劑-市場表現(xiàn)

首個上市的蛋白酶體抑制劑，硼替佐米，是由千年制藥發(fā)現(xiàn)，后與強(qiáng)生公司共同商業(yè)化，成長為重磅炸彈級別藥物。

2003年上市，2008年全球年銷即超過10億美元，2012年超過20億美元，持續(xù)7年全球年銷＞20億美元；峰值出現(xiàn)于2016年，全球年銷為27.31億美元；近年隨著后續(xù)新藥的相繼上市及其他市場沖擊因素，銷售逐漸下滑，但直至2020年，仍是年銷可以達(dá)到14.19億美元的重磅品種。

圖1.1 2015-2020/硼替佐米全球銷售額

進(jìn)一步統(tǒng)計近些年來已上市的3個蛋白酶體抑制劑的銷售額狀態(tài)，如2015-2020年，市場總額均在32-38億美元之間。（PS：硼替佐米市場走勢向下，卡非佐米&伊沙佐米走勢向上。）

圖1.2 2015-2020/蛋白酶體抑制劑全球銷售統(tǒng)計

02

經(jīng)典的3個佐米藥物介紹

如上所述，當(dāng)下藥物市場的3個蛋白酶體抑制劑為硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米，現(xiàn)將3個藥物的基本信息介紹如下。

NO1 硼替佐米（Bortezomib）

研發(fā)公司為千年制藥，F(xiàn)DA批準(zhǔn)時間為2003年，EMA批準(zhǔn)時間為2004年，PMDA批準(zhǔn)時間為2006年，與強(qiáng)生公司共同進(jìn)行市場銷售。

當(dāng)前已獲批的適應(yīng)癥：

• 用于治療先前至少接受過一種治療方案的復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤；

• 與環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、多柔比星、潑尼松聯(lián)用于先前未接受過治療的且不適合接受造血干細(xì)胞移植的套細(xì)胞淋巴瘤；

• 單用于治療先前至少接受過一種治療方案的復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤；

• 與美法侖和潑尼松聯(lián)用（MP方案）于先前未接受過治療的且不適合大劑量化療和骨髓移植的多發(fā)性骨髓瘤。

劑型方面，為靜脈或皮下注射劑，每瓶含有3.5mg硼替佐米；推薦劑量為1.3mg/m²，在3至5秒內(nèi)靜脈注射或皮下注射給藥。

NO2 卡非佐米（carfilzomib）

研發(fā)公司為奧尼克斯制藥（Onyx），后歸屬于安進(jìn)；FDA批準(zhǔn)時間為2012年，EMA批準(zhǔn)時間為2015年；適用于此前接受過至少兩個優(yōu)先療法證實疾病尚在發(fā)展或最近一次治療完成的60天內(nèi)的患者的多發(fā)性骨髓瘤的治療。（PS：不可逆蛋白酶體抑制劑。）

劑型為注射用凍干粉針劑，每瓶含有60mg卡非佐米。推薦劑量為在療程1中，劑量為每日20mg/m²；如果耐受性增加，則在第2療程和隨后的療程中，劑量增至每日27mg/m²。

NO3 依沙佐米（Ixazomib）

研發(fā)公司為Millennium制藥，后歸屬于武田制藥；FDA批準(zhǔn)上市時間為2015年，與來那度胺和地塞米松聯(lián)用治療已接受過至少一種既往治療的多發(fā)性骨髓瘤成人患者，是首個獲得FDA批準(zhǔn)的口服硼酸類蛋白酶體抑制劑。（PS：前藥，可逆性蛋白酶體抑制劑。）

劑型為淺粉色膠囊（2.3mg）、淺灰色膠囊（3mg）或淺橙色（4mg）膠囊；推薦起始劑量，在28天治療周期的第1、8和15天，每周1次，每次口服給藥4mg。

03

國內(nèi)“佐米”藥物的注冊申報

硼替佐米，國內(nèi)對于該品種的注冊申報，自2003年至2022年，從未停止。受理號＞160，申報數(shù)量最多發(fā)生于2018年，申報企業(yè)＞50家，最初對該品種的注冊申報，除開發(fā)公司西安楊森制藥外，國內(nèi)藥企主要以傳統(tǒng)的3+6來進(jìn)行申報，相關(guān)企業(yè)相對靠前的有連云港宏創(chuàng)藥業(yè)、江蘇豪森藥業(yè)、山東新時代藥業(yè)、石藥中奇制藥、連云港潤眾、齊魯制藥、正大天晴、江蘇奧賽康、南京先聲東元制藥等。（PS：已有多個企業(yè)的品種獲得批產(chǎn)。）

卡非佐米，國內(nèi)對于該品種的注冊申報，最早的注冊申報時間為2013年，最初的注冊申報公司為杭州泰格醫(yī)藥、安進(jìn)生物，當(dāng)前已批準(zhǔn)進(jìn)口；后國內(nèi)藥企主要有石藥中奇、正大天晴、江蘇豪森、百濟(jì)神州、揚(yáng)子江藥業(yè)等；當(dāng)前大都已獲批臨床。

伊沙佐米，國內(nèi)對于該品種的注冊申報，最早的注冊申報時間為2013年，最初的注冊申報公司為Millennium Pharmaceuticals、武田制藥；國內(nèi)當(dāng)前尚無企業(yè)對該品種進(jìn)行仿制。

04

蛋白酶體抑制劑的新藥在研情況

雖然，上述的3個蛋白酶體抑制劑已經(jīng)成為當(dāng)前該領(lǐng)域的主力品種，但無論是在硼替佐米發(fā)現(xiàn)與開發(fā)的早期，或是競品卡非佐米的誕生，再或是口服伊沙佐米的出現(xiàn)，再再或是當(dāng)前蛋白酶體抑制劑的在研，這個靶點的探索，的確沒有停止過。

由三個上市藥物，不難看出，蛋白酶體抑制劑的潛在結(jié)構(gòu)是肽，當(dāng)然，這非常符合蛋白酶體抑制劑作用機(jī)制的特點。所以，在早期一直延伸至今，肽類/擬肽類藥物都是蛋白酶體抑制劑的重要選擇結(jié)構(gòu)類型，一些主要的開發(fā)結(jié)構(gòu)如下圖所示：

圖4.1 一些早期開發(fā)的蛋白酶體抑制劑結(jié)構(gòu)（含硼替佐米）

過程中，天然產(chǎn)物也被拿來進(jìn)行了蛋白酶體抑制劑方向的開發(fā)，一些代表結(jié)構(gòu)如下圖所示：

圖4.2 天然產(chǎn)物開發(fā)為蛋白酶體抑制劑

再之后，不得不說的3個蛋白酶體抑制劑為Oprozomib、Delanzomib、Marizomib，是臨床進(jìn)展相對而言最為靠前的蛋白酶體抑制劑，且從代號/名字可以看出，均是以“佐米”進(jìn)行命名。

圖4.3 臨床進(jìn)展較多的3個佐米藥物

05

是否還有必要繼續(xù)開發(fā)蛋白酶體抑制劑？

繼續(xù)開發(fā)的理由有哪些？藥效、耐藥、不良反應(yīng)、依從性？按照監(jiān)管部門頒布的《以臨床價值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，繼續(xù)開發(fā)的第一理由，當(dāng)為真正的臨床價值。

那么，真正的臨床價值到底是什么？科研人員亦或是醫(yī)生定義的臨床價值是否為真正的臨床價值？具體回到蛋白酶體抑制劑，其對應(yīng)的臨床適應(yīng)癥主要是多發(fā)性骨髓瘤，那多發(fā)性骨髓瘤真正需要的具有臨床價值的藥物是什么？

首先，對于多發(fā)性骨髓瘤這個癌種，已有大量的藥物和大量的治療方案應(yīng)用于臨床。比如，我們熟知的MM重點藥物除上述的蛋白酶體抑制劑外，還有免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、沙利度胺，激素類藥物地塞米松、潑尼松，抗體類的達(dá)雷妥尤單抗，以及聯(lián)合使用的阿霉素、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑等。所以說，在藥物種類方面，多發(fā)性骨髓瘤有著龐大的治療藥物數(shù)量和治療方案。當(dāng)然，蛋白酶體抑制劑是非常重要的一類。

那么，蛋白酶體抑制劑如何能創(chuàng)造真正的臨床價值，自然要從當(dāng)前藥物的真正臨床缺陷來出發(fā)。比如，硼替佐米為注射劑型，安全窗窄、療程長，療程多，不同療程給藥頻率不同，須聯(lián)合用藥，存在一定的血液學(xué)毒性、一定的心臟毒、一定的神經(jīng)痛、一定的肝損傷，感染和侵染，以及一定的DDI問題等。

當(dāng)然，上述問題在卡非佐米和伊沙佐米方面，得到了部分的提升，一定程度上說，解決了部分臨床需求，存在一定的臨床價值。所以說，如若繼續(xù)推新，須正確的理解現(xiàn)有藥物的真正缺陷，并根據(jù)這些缺陷找到其存在的真正原因，并將此前置到早期的設(shè)計開發(fā)當(dāng)中，才有可能為最終產(chǎn)生真正的臨床價值打好基礎(chǔ)鋪好路。而這一點，不僅僅是針對筆者最近關(guān)注的蛋白酶體抑制劑，更多是針對國內(nèi)當(dāng)下新藥開發(fā)環(huán)境的一種建議和反思！

參考來源：

1.Proteasome inhibitors: from research tools to drug candidates. Chemistry & Biology 8(2001) 739-758.

2.Next-generation proteasome inhibitors for cancer therapy, Translational Research (2018), https://doi.org/10.1016/j.trsl.2018.03.002.

3.Pharmacology differences among proteasome inhibitors: Implications for their use in clinical practice. Pharmacological Research 167(2021) 105537.doi.org/10.1016/j.phrs.2021.105537

4.Proteasome inhibitors in cancer therapy. NATUREREVIEWS|CLINICALONCOLOGY. doi:10.1038/nrclinonc.2016.206

5.藥智數(shù)據(jù)

6.Cortellis數(shù)據(jù)

7.CDE官網(wǎng)

聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時間刪除內(nèi)容！