2022年3月3日，邁威生物與君實生物聯(lián)合宣布，雙方合作開發(fā)的阿達木單抗注射液（商品名：君邁康）正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局上市許可批準。君邁康將是國內(nèi)第7款獲批的阿達木單抗藥物，獲批適應(yīng)癥為類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病。

阿達木單抗（Adalimumab）是首個重組全人源化腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor，TNFα）單克隆抗體，可特異性地與可溶性人TNF-α結(jié)合并阻斷其與細胞表面TNF受體p55和p75的相互作用，從而有效地阻斷TNF-α的致炎作用（圖1）。除此之外，阿達木單抗還可能通過結(jié)合跨膜TNF-α，產(chǎn)生抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用，補體依賴的細胞毒作用，誘導細胞凋亡等效應(yīng)，清除一部分致病的靶細胞。截至目前，全球范圍內(nèi)阿達木單抗共有十余個適應(yīng)癥獲批（表1）。

圖1 TNFα化學結(jié)構(gòu)（圖源：藥融云數(shù)據(jù)庫）

表1 阿達木單抗全球獲批適應(yīng)癥

信息來源：[1]&[2]&[3]｜制表：生物探索編輯團隊

▼艾伯維—全球先行者

阿達木單抗原研藥由制藥巨頭AbbVie（艾伯維）研發(fā)，于2002年首次獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，2003年在美國上市（商品名：修美樂，Humira）修美樂是全球首個獲批上市單抗隆抗體注射液，目前已在全球90多個國家上市，獲批適應(yīng)癥包括類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、化膿性汗腺炎、葡萄膜炎等17種疾病，其療效和安全已經(jīng)得到了廣泛驗證。

修美樂是艾伯維的重磅產(chǎn)品，自上市以來為艾伯維帶來巨額營收，也幫助艾伯維在自身免疫領(lǐng)域拔得頭籌，開啟了長達十余年的稱霸之路。2012年到2020年，修美樂連續(xù)霸榜全球處方藥銷售。雖然2021年位居第二名，但仍為艾伯維貢獻了206.96億美元的業(yè)績。

圖2 修美樂近五年全球銷售額

信息來源：Evaluate Vantage｜制圖：生物探索編輯團隊

修美樂專利在美國、中國和歐洲分別于2016年、2017年和2018年到期。艾伯維為了延長專利保護期，相繼提交了200余項專利申請。為阻礙競爭對手進入市場，艾伯維采用談判、訴訟等手段止阿達木單抗生物類似藥在美國上市，先后與安進、默沙東、山德士、輝瑞等公司達成和解協(xié)議（表2），該類公司的阿達木單抗生物類似藥可在2023年的不同時間登陸美國。

表2 與艾伯維簽訂和解協(xié)議的公司

信息來源：[2]｜制表：生物探索編輯團隊

盡管多手段并舉，但修美樂終將要直面眾多生物類似藥的挑戰(zhàn)，預(yù)計2023年以后，艾伯維將面臨首批美國類似藥競爭，再加上歐盟的十幾款類似藥以及中國本土類似藥的沖擊，艾伯維全球銷售額或?qū)⒚媾R大滑坡。

▼國產(chǎn)仿制加速擴張 瓜分市場

修美樂2010年首次獲準進口中國，先后獲批用于治療成年中重度活動性類風濕關(guān)節(jié)炎、成年重度活動性強直性脊柱炎、成年中重度慢性斑塊狀銀屑病、成年中重度活動性克羅恩病等八個適應(yīng)癥。原研藥核心專利已于2016年在中國到期，我國眾多企業(yè)開始布局阿達木單抗生物類似藥，其中百奧泰、海正生物、信達生物、復宏漢霖、正大天晴均有產(chǎn)品獲批上市（圖3）。

圖3 國產(chǎn)阿達木單抗獲批情況

信息來源：[1]｜制圖：生物探索編輯團隊

2019年11月7日，百奧泰生物制藥股份有限公司宣布，公司自主開發(fā)的阿達木單抗注射液（商品名：格樂立）獲得國家藥品監(jiān)督管理局正式批準，用于治療自身免疫性疾病。截至目前，格樂立已經(jīng)獲批八個適應(yīng)癥，五個成人適應(yīng)癥——類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、克羅恩病和葡萄膜炎，以及三個兒童適應(yīng)癥—兒童斑塊狀銀屑病、關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎以及兒童克羅恩病，涉及風濕免疫科、皮膚科、消化科、眼科、兒科五大治療領(lǐng)域。這是國內(nèi)獲批的首個阿達木單抗生物類似藥。

百奧泰第二款阿達木單抗藥物BAT2506處于臨床III期試驗階段（圖4）。據(jù)百奧泰業(yè)績快報顯示，2021年公司實現(xiàn)扭虧為盈，業(yè)績上漲的一個重要因素就是格樂立銷售放量。此外，格樂立于2019年首次被納入醫(yī)保，2021版國家醫(yī)保藥品目錄中，格樂立按乙類藥品納入醫(yī)保報銷，8個適應(yīng)癥全部包括在內(nèi)。

圖4 百奧泰生物制藥在研管線（圖源：公司官網(wǎng)）

海正藥業(yè)子公司博銳藥業(yè)的阿達木單抗注射液（商品名：安健寧）于2019年12月獲批，獲批適應(yīng)癥為強直性脊柱炎、類風濕關(guān)節(jié)炎和斑塊狀銀屑病?；谝淹瓿傻娜婵杀刃匝芯浚ㄋ帉W、臨床前以及臨床試驗（藥代動力學、有效性、安全性和免疫原性等比對研究），均與原研藥修美樂高度相似。2020年，安健寧為博銳生物公司帶來兩億多元營收。

2020年9月，信達生物制藥（蘇州）有限公司阿達木單抗（商品名：蘇立信）獲批上市，類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、兒童斑塊狀銀屑病、成年非感染性葡萄膜炎等適應(yīng)癥在隨后的三個月內(nèi)先后獲批。蘇立信的上市獲批標志著信達生物的上市產(chǎn)品拓展到了非腫瘤領(lǐng)域（圖5）。

圖5 信達生物研發(fā)管線（圖源：公司官網(wǎng)）

2020年12月，上海復宏漢霖生物制藥有限公司阿達木單抗（商品名：漢達遠）獲批上市，這是復宏漢霖代表性上市產(chǎn)品之一（圖6），目前已覆蓋四項適應(yīng)癥，包括類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、葡萄膜炎，為中國首個中歐雙GMP（《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》）認證生產(chǎn)基地的阿達木單抗生物類似藥，同時是唯一一個具有中國銀屑病患者III期研究數(shù)據(jù)的阿達木單抗生物類似藥。

2021上半年，漢達遠獲得銷售凈利潤分成人民幣850萬元，并實現(xiàn)授權(quán)許可收入220萬元。2022年2月23日，復宏漢霖與GetzPharma就阿達木單抗?jié)h達遠達成商業(yè)化授權(quán)合作，將在巴基斯坦、菲律賓、越南等11個國家進行阿達木單抗?jié)h達遠的商業(yè)化。

圖6 復宏漢霖上市產(chǎn)品（圖源：公司官網(wǎng)）

2022年1月，正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司阿達木單抗（商品名：泰博維）獲批上市，用于治療類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病。據(jù)臨床Ⅲ期試驗結(jié)果顯示，在活動性強直性脊柱炎的治療中，泰博維組谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率是12.3%，比原研降低了8.6%，這說明泰博維在肝臟安全性方面表現(xiàn)更優(yōu)。此外，泰博在臨床藥代動力學、安全性、耐受性和免疫原性方面與修美樂相當。

2022年3月，君實生物/邁威生物的阿達木單抗生物類似藥獲批上市，君實生物自研的阿達木單抗生物類似藥UBP1211的上市申請也已經(jīng)獲得受理，這意味著阿達木單抗市場競爭將進一步加劇。

據(jù)弗若斯特沙利文報告，預(yù)計2022中國阿達木單抗類似藥的銷售收入年增長約人民幣22億元，年復合增長率為9.8%，到2030年總體市場規(guī)模將達115億。

圖7 2030年我國阿達木單抗類似藥市場規(guī)模（圖源：光大證券）

▼紅海中如何突出重圍？

除上市的六家藥企，華蘭基因、山東丹紅制藥、通化東寶等企業(yè)的阿達木單抗生物類似藥在臨床III期階段，還有十余家企業(yè)處于臨床不同階段，中國阿達木單抗市場已經(jīng)是一片紅海。

表3 國內(nèi)部分企業(yè)阿達木單抗在研情況

信息來源：據(jù)公開資料整理｜制表：生物探索編輯團隊

首先，適應(yīng)癥扎堆。從審批時間可以看出，各款產(chǎn)品的獲批時間較為緊密，適應(yīng)癥基本集中于類風濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎和銀屑病，雖然臨床選擇得以豐富，但過于同質(zhì)化，市場競爭不夠有針對性。其次，治療費用過高。原研藥修美樂在2019年底價格降至1290元/支，百奧泰、海正藥業(yè)價格下調(diào)至1150元/支。我國自身免疫領(lǐng)域患者群體比較多，而慢性疾病又需要長期服藥維持，即便售價降低，有些藥品納入醫(yī)保支付，但實際上乙類支付還要看各個省市的具體報銷比例，使用患者實際年化費用負擔仍舊比較高（表4）。

表4 國內(nèi)上市阿達木單抗費用對比

信息來源：據(jù)公開資料整理｜制表：生物探索編輯團隊

阿達木單抗全球發(fā)展史已達20年，中國發(fā)展也已經(jīng)十余年，類似藥產(chǎn)品療效已到驗證，市場基礎(chǔ)也已經(jīng)被原研藥開發(fā)與鋪墊，后來者要想占有一席之地，就要選擇具有潛在多種適應(yīng)癥的核心靶點。我國自身免疫患者群體龐大，高疾病負擔、高發(fā)病率、臨床需求多的適應(yīng)癥或許更有針對性。

參考資料：

[1]https://www.nmpa.gov.cn/

[2]https://www.fda.gov/

[3]https://www.emcdda.europa.eu/

[4]《阿達木單抗注射液生物類似藥臨床試驗指導原則》

[5]http://cn.innoventbio.com/?ivk_sa=1021577i#/pline

[6]https://www.henlius.com/

[7]光大證券：君實生物—致力于源頭創(chuàng)新，探索藥物最大可及性

[8]https://www.bio-thera.com/

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