阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白級聯(lián)假說（amyloid cascade hypothesis）是這一疾病領域研究最為廣泛的假說，在過去10年里，多款靶向淀粉樣蛋白（Aβ）的在研療法進入3期臨床開發(fā)階段，然而大多數并沒有表現(xiàn)出顯著的臨床效益。去年，渤健（Biogen）和衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合開發(fā)的抗Aβ單克隆抗體aducanumab獲得美國FDA的加速批準。這一批準是基于aducanumab清除阿爾茨海默病患者大腦中淀粉樣蛋白沉積的替代終點。

在aducanumab獲得加速批準之后，已有3款靶向Aβ的單克隆抗體（lecanemab，donanemab和gantenerumab）也獲得了美國FDA授予的突破性療法認定。它們在清除患者大腦中淀粉樣蛋白沉積方面都表現(xiàn)出良好的效果。然而，淀粉樣蛋白沉積的清除能否有效預測患者的臨床獲益，依然沒有定論。日前，Nature Reviews Drug Discovery上的一篇綜述對靶向Aβ的不同臨床后期療法進行了盤點。作者表示，從已有Aβ靶向療法的臨床數據中獲得的洞見，有望指導未來阿爾茨海默病療法的開發(fā)和臨床試驗設計。

Aβ靶向療法的理論基礎

淀粉樣蛋白級聯(lián)假說認為，由于Aβ42或其它Aβ多肽片段的過多生產或不及時清除，導致可溶性Aβ寡聚體和不可溶的淀粉樣蛋白沉積在大腦中形成淀粉樣蛋白斑塊。它們與小膠質細胞、星形膠質細胞、血管和神經元的相互作用觸發(fā)多種有害細胞反應，最終導致神經元功能失常和死亡。

在過去的十幾年里，科學家利用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）技術，對阿爾茨海默病患者大腦中淀粉樣蛋白和tau蛋白的病理學發(fā)展過程獲得了更為深入的理解。多項研究顯示，由tau蛋白構成的神經纖維纏結（NFT）的擴展與阿爾茨海默病患者中顯著認知障礙之間有最好的相關性。而淀粉樣蛋白沉積與認知障礙之間并沒有直接和顯著的相關性。既然如此，那么Aβ靶向療法的理論基礎是什么？它們靠什么機理給患者帶來臨床改善？

▲淀粉樣蛋白假說圖解（圖片來源：參考資料[1]）

綜述作者表示，目前的研究數據支持淀粉樣蛋白促進tau蛋白病理學的擴展，最終導致神經元死亡的假說。雖然淀粉樣蛋白和tau蛋白之間相互作用導致細胞病理的細節(jié)仍然需要澄清，但是目前的數據顯示，當淀粉樣蛋白水平超過特定閾值后，會導致tau蛋白病理學擴展的顯著加快。比如，一項對167名認知正常成人進行PET掃描的研究顯示，在淀粉樣蛋白水平分別為低、閾值下、閾值上和高的四個亞組中，只有淀粉樣蛋白水平高的亞組中同時發(fā)現(xiàn)tau蛋白PET掃描指數每年顯著提高。

基于這些研究，Aβ靶向療法的治療假說就是如果將大腦中的可溶性Aβ和/或淀粉樣蛋白斑塊的水平降低到非致病水平——就是降低到不能促進tau蛋白病理學擴展的水平，那就可以帶來臨床方面的獲益。值得注意的是這個假說中，Aβ靶向療法的作用靶點和產生臨床獲益之間仍然存在多個中間步驟，而且這些中間步驟尚未得到完全澄清。作者表示，這讓檢驗Aβ靶向療法的治療假說更為困難。這也能從阿爾茨海默病領域對Aβ靶向療法失敗的反應中看出來，這些失敗并沒有讓研究人員接受治療假說是錯誤的，而是提出了替代假說，比如失敗的原因是患者在疾病后期才接受治療，為時已晚。

那么，我們從過去的臨床試驗結果中能夠得到什么洞見來指導未來的Aβ靶向療法臨床研究？

Aβ靶向療法臨床試驗的經驗和教訓

靶向可溶性Aβ的療法

靶向可溶性Aβ的療法包括γ分泌酶抑制劑、BACE1抑制劑和抗Aβ單克隆抗體。進入3期臨床試驗的γ分泌酶抑制劑和BACE1抑制劑雖然可以一定程度上降低Aβ的生成，但是并沒有對大腦中的淀粉樣蛋白沉積有明顯的影響。而且，由于γ分泌酶和BACE1也介導對其它蛋白的切割，這些抑制劑在臨床試驗中表現(xiàn)出了毒副作用。

而靶向Aβ單體的兩款單克隆抗體solanezumab和crenezumab在3期臨床試驗中未能顯著清除大腦中的淀粉樣蛋白斑塊，也沒有表現(xiàn)出改善認知方面的效力。

靶向淀粉樣蛋白斑塊的抗體療法

多款靶向淀粉樣蛋白斑塊的單克隆抗體已經在臨床試驗中接受評估，它們因為靶向Aβ的不同表位，因此與Aβ單體和Aβ纖維結合的特異性也有所不同。

▲在臨床試驗中用于治療阿爾茨海默病的不同單克隆抗體結合的Aβ蛋白表位和抗體結合特征（圖片來源：參考資料[1]）

這些單克隆抗體中，包含了獲得FDA加速批準的aducanumab，以及獲得突破性療法認定的donanemab，lecanemab和gantenerumab。這些抗體的一個重要特征是都可以劑量依賴性地清除患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積。在aducanumab的3期臨床試驗和donanemab的2期臨床試驗中，研究人員觀察到與患者臨床表現(xiàn)相關的指標獲得改善的跡象，不過綜述作者表示，如何解讀這些結果仍然需要謹慎。這些強力降低大腦淀粉樣蛋白PET信號的結果也提出了一些問題。首先，大腦的淀粉樣蛋白水平多高才算異常或者達到病理水平，其次，需要將淀粉樣蛋白的水平降低到多少才能夠介導臨床獲益？

此前對大腦淀粉樣蛋白PET指標的研究顯示，PET指標小于20 CL被認為是淀粉樣蛋白陰性的閾值。而基于對臨床試驗結果和縱向研究的回顧，作者指出，現(xiàn)有數據支持將淀粉樣蛋白的PET指標降低到20 CL以下，可能提供證明療法臨床獲益的最佳機會。

淀粉樣蛋白斑塊清除速度與臨床應答之間的關系

作者指出，目前阿爾茨海默病領域有4款抗Aβ單克隆抗體能夠清除淀粉樣蛋白斑塊。它們仍然需要在具有足夠患者人數的臨床試驗中確認臨床獲益。不過，這四款抗Aβ單抗清除淀粉樣蛋白斑塊的速度并不相同，而這可能影響到它們的臨床表現(xiàn)。如果認為將淀粉樣蛋白的PET指標降低到20 CL以下給證明療法的臨床獲益提供了最佳機會，那么越快將淀粉樣蛋白水平降低到這個閾值以下，越能給患者更多時間在臨床試驗中表現(xiàn)出tau蛋白病理學擴展減弱和認知衰退速度下降。

作者指出，患者表現(xiàn)出臨床獲益的時間與淀粉樣蛋白水平下降的時間相比很可能會出現(xiàn)延遲。他們提出了一個模型，在這個模型里，患者的臨床應答與淀粉樣蛋白清除之間存在著一個滯后的關系。只有當抗Aβ單抗將淀粉樣蛋白斑塊水平降低到足夠低的水平（小于20 CL）之后，認知衰退才會開始出現(xiàn)緩解。而在臨床試驗中，仍然需要足夠的時間積累，才能夠觀察到認知衰退的緩解。

▲淀粉樣蛋白清除和臨床應答之間的關系（圖片來源：參考資料[1]）

作者表示，患者臨床應答與淀粉樣蛋白清除之間的滯后關系對抗Aβ單抗療法的臨床開發(fā)具有重要意義。這意味著，清除淀粉樣蛋白速度慢的抗體，雖然最終也能將患者大腦中的淀粉樣蛋白水平降低到陰性閾值之下，但是在臨床試驗中，將因為多個原因更難觀察到臨床應答。首先，臨床試驗時間越長，越需要招募更大的患者群來彌補患者在臨床試驗進行過程中的流失。其次，抗Aβ單抗療法的效用可能只在阿爾茨海默病的特定階段存在，如果清除淀粉樣蛋白需要數年的時間，疾病可能進展到tau蛋白病理學的擴展不再依賴淀粉樣蛋白的階段。

此外，在招募患者時，患者大腦中的基線淀粉樣蛋白水平變得非常關鍵。如果基線淀粉樣蛋白水平太低，這些患者可能很長時間都不會出現(xiàn)認知衰退，這意味著安慰劑組的認知衰退速度可能非常緩慢，導致臨床試驗需要很大的患者群體和很長的時間，才能觀察到認知指標上的差異。而如果患者的基線淀粉樣蛋白水平很高，雖然他們的認知衰退速度會變快，但是同時抗Aβ單抗療法提供臨床獲益的可能性也會降低。這是阿爾茨海默病臨床試驗研究人員面對的兩難問題。

解決這些問題的一個方法是開發(fā)更為靈敏的新臨床指標，能夠在臨床試驗更早期的階段，顯現(xiàn)更為細微的認知水平變化。禮來公司用于評估donanemab的iADRS指標就是這樣一種新臨床指標。不過作者同時指出，新的指標對于發(fā)現(xiàn)更為細微的臨床變化當然有益，然而它們能否得到廣大治療機構和付費方的認同仍然有待考察。

另一個方法是開展預防性治療臨床試驗，這種類型的試驗通常需要招募大量患者，臨床試驗時間也很長。羅氏近日宣布啟動的新3期臨床試驗就屬于這一類型。

作者表示，aducanumab的獲批對阿爾茨海默病領域產生了重大影響，但是也引起了行業(yè)內的很多討論。他們衷心希望，具有足夠患者數目，評估Aβ靶向療法的3期或4期臨床研究能夠最終完成，對Aβ靶向療法的臨床效益做出有力并且明確的評估。

參考資料：

[1] Karran and Strooper. (2022). The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery, https://doi.org/10.1038/s41573-022-00391-w

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