在美國FDA專家委員會（Oncologic Drugs Advisory Committee，簡稱ODAC）建議不直接批準(zhǔn)信達/禮來PD-1信迪利單抗的決議一個多月后，信迪利單抗赴美上市的最終結(jié)果出爐。

3月24日，信達生物在港交所發(fā)布公告稱，收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（“FDA”）就信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細胞肺癌（“NSCLC”）患者一線治療的新藥上市申請（“BLA”）的完整回覆函。

FDA于回覆函中表示已完成對該項BLA的審查，但未能批準(zhǔn)該項申請，與此前2月份召開的腫瘤藥物諮詢委員會（“ODAC”）會議的結(jié)果一致?；馗埠邪ㄒ豁楊~外臨床研究的建議，建議信迪例單抗聯(lián)合化療與一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法進行以總生存期為終點、多區(qū)域的非劣效性臨床試驗。本公司正與禮來評估信迪例單抗于美國的下一步行動。

這并不是一個讓人意外的結(jié)果，因為一般情況下，F(xiàn)DA都會遵照ODAC的投票結(jié)果做出判決。

關(guān)于ODAC此前不建議批準(zhǔn)信達PD-1的理由，主要歸結(jié)于以下幾點：

• （一）Orient-11試驗china-only腫瘤能否適用于美國患者？

• （二）在沒有與FDA充分的溝通下，使用不符合美國的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。

• （三）不符合美國醫(yī)療實踐的對比組和終點（PFS）。

從先前ODAC公開審議信達PD-1的現(xiàn)場來看，可以看到，F(xiàn)DA對于PD-(L)1的審批標(biāo)準(zhǔn)越來越嚴。

那么——

現(xiàn)在FDA已批準(zhǔn)上市的PD-(L)1情況如何？

排在信達/禮來PD-1后面，準(zhǔn)備出海的國產(chǎn)PD-1未來又將命運如何？

01 FDA已批準(zhǔn)上市的PD-(L)1

圖片來源：國金證券研究

截至目前，F(xiàn)DA 迄今已批準(zhǔn) 7 款PD-(L)1產(chǎn)品。分別為：

①默沙東的Keytruda（PD-1）

②BMS的Opdivo（PD-1）

③羅氏的Tecentriq（PD-L1）

④輝瑞&默克的Bavencio（PD-L1）

⑤AZ的Imfinzi（PD-L1）

⑥賽諾菲&再生元的Libtayo（PD-1）

⑦GSK的Jemperli（PD-1）

圖片來源：國金證券研究

海外PD-(L)1覆蓋的適應(yīng)癥，其中主要以FDA批準(zhǔn)的占多數(shù)。

據(jù)統(tǒng)計，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的7款PD-(L)1覆蓋的適應(yīng)癥超過85個，其中主要集中在非小細胞肺癌、小細胞肺癌、尿路上皮癌、黑色素瘤等。

而本次信達/禮來PD-1闖關(guān)FDA申報的正是治療非小細胞肺癌的聯(lián)合療法。

因此，即使信達/禮來方面計劃用一個“顛覆性定價策略”，希望以價格優(yōu)勢讓美國患者獲益。FDA方面好像也并不受用樣子，強調(diào)：“不會考慮藥品定價或競爭的監(jiān)管決策，成本和藥品定價不應(yīng)作為ODAC會議的討論主題。”

也由此，業(yè)內(nèi)人士普遍認為，闖關(guān)FDA的關(guān)鍵之一在于差異化適應(yīng)癥的布局。

02 FDA收緊PD-(L)1類藥物審評標(biāo)準(zhǔn)信號

來源：NEJM

如上圖，2021年以來，在10項PD-(L)1單抗“懸而未決”的加速批準(zhǔn)中，有4項由于響應(yīng)率低而被自愿撤回。其余6項在2021年4月的腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）會議上進行了討論：三項計劃被撤回；一項轉(zhuǎn)換為常規(guī)批準(zhǔn)，用于更有限的適應(yīng)癥；另外兩項正在進行驗證性試驗和監(jiān)管審查。

2022年1月28日，再生元/賽諾菲也宣布自愿撤回Libtayo二線治療化療后疾病進展或復(fù)發(fā)的轉(zhuǎn)移性宮頸癌的上市申請（sBLA）。撤回的原因在于兩家公司跟FDA溝通后未能就上市后需要開展的確證性臨床研究達成一致。該項申請于2021年9月28日獲得FDA的優(yōu)先審評資格，PDUFA日期是2022年1月30日。

如今，信達PD-1被拒絕批準(zhǔn)。

……

這一切都被視作為FDA收緊PD-(L)1類藥物審評標(biāo)準(zhǔn)信號。

同時，據(jù)悉FDA方面表示：開發(fā)更好的PD-(L)1的企業(yè)，應(yīng)該直接將藥物與已經(jīng)批準(zhǔn)的藥物進行比較。

由此，更優(yōu)療效也被視為闖關(guān)FDA的關(guān)鍵因素。

03 排隊出海的國產(chǎn)PD-1

在信達pd-1出海折戟后，2022年FDA關(guān)于PD-(L)1的計劃還有以上幾家（如上表），其中，國產(chǎn)PD-1排隊闖關(guān)FDA的還有：

（一）君實生物：特瑞普利單抗

2021年10月31日，君實生物宣布，F(xiàn)DA已受理特瑞普利單抗兩項鼻咽癌適應(yīng)癥的生物制品許可申請（BLA）并授予優(yōu)先審評，同時不計劃安排咨詢委員會會議（ODAC）。優(yōu)先審評的授予意味著原本10個月的標(biāo)準(zhǔn)審評時間將縮短至6個月，海外上市得以提速。

據(jù)悉，其擬定PDUFA目標(biāo)審評日期為2022年4月。

特瑞普利單抗是全球首個獲批鼻咽癌治療的抗PD-1單抗。截至目前，美國FDA沒有批準(zhǔn)過任何腫瘤免疫療法作為鼻咽癌的治療選擇。

此外，特瑞普利單抗已獲美國FDA用于治療食管癌、黏膜黑色素瘤、鼻咽癌及軟組織肉瘤等4項孤兒藥資格認定。

并且，美國FDA還授予特瑞普利單抗2項突破性療法認定。

（二）康方生物：派安普利單抗

2021年5月，康方生物派安普利單抗向美國FDA提交BLA申請，申請適應(yīng)癥為：三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。

派安普利單抗是中國首個在FDA的RTOR（實時腫瘤審評）項目下進行BLA的PD-1藥物。

此前，基于派安普利在臨床研究體現(xiàn)出的良好數(shù)據(jù)，派安普利三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認定和快速審批通道資格。

據(jù)悉，加入RTOR計劃的藥物，相較過去快速審評通道、突破性療法或者孤兒藥等方式，批準(zhǔn)所需時間將大大縮短，是FDA藥物審評最快的通道。

而FDA在RTOR項目下批準(zhǔn)的首個腫瘤免疫療法是默沙東的PD-1免疫治療藥物Keytruda（K藥），Keytruda聯(lián)合Lenvima治療子宮內(nèi)膜癌獲批時間比預(yù)定時間提前3個月。

（三）百濟神州：替雷利珠單抗

2021年9月，美國FDA受理了替雷利珠單抗的新藥上市申請（BLA），用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標(biāo)日期為2022年7月12日。

據(jù)悉，早在2021年1月，諾華就與百濟神州達成合作與授權(quán)協(xié)議，諾華獲得替雷利珠單抗在美國、加拿大、墨西哥、歐盟、英國、日本等多個國家的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)利，總交易金額達22億美元，而百濟神州獲得的首付款就高達6.5億美元，刷新了彼時中國新藥“出海”首付金額的歷史記錄。

04 全球PD-（L）1銷售規(guī)模已經(jīng)突破2000億

之所以全球PD-(L)1入局者如此之多，主要在于其市場蛋糕太大。

縱觀全球PD-(L)1類產(chǎn)品的銷售情況，從2014年至今，全球PD-(L)1銷售收入從 0.61億美元增長至約340億美元（約2162億元人民幣），規(guī)模飛速增長。

其中，全球市場上，2021年——

• 默沙東的Keytruda的銷售業(yè)績?yōu)椋?71.86億美元（約1093億元人民幣）；

• BMS的Opdivo的銷售業(yè)績?yōu)椋?4.81億美元（約539億元人民幣）；

• 羅氏的Tecentriq的銷售業(yè)績?yōu)椋?0.8億美元（約259億元人民幣）‘

• 賽諾菲&再生元的Libtayo的銷售業(yè)績?yōu)椋?.58億美元（約29億元人民幣）。

可以看到，如今，Keytruda已經(jīng)占據(jù)了全球超一半的市場。而PD-(L)1全球競爭格局也已經(jīng)從默沙東K藥和BMS的O藥“兩家獨大”，到如今K藥和許多廠家“一超多強”的局面。

而在2021年前獲批的國產(chǎn)PD-1中：

• 信達生物信迪利單抗2021年的銷售業(yè)績?yōu)椋杭s26.59億元人民幣；

• 百濟神州替雷利珠單抗2021年在中國的銷售業(yè)績?yōu)椋杭s16.47億元人民幣；

• 君實生物特瑞普利單抗2021年的銷售業(yè)績?yōu)椋杭s15億元人民幣；

• 恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗2021年的銷售業(yè)績暫時還未披露。

而2021年之后至今國內(nèi)獲批的PD-(L)1還有（因此暫未統(tǒng)計2021年銷售數(shù)據(jù)）：

• 康方生物的派安普利單抗（PD-1）;

• 譽衡藥業(yè)的賽帕利單抗（PD-1）;

• 康寧杰瑞的恩沃利單抗（PD-L1）;

• 基石藥業(yè)的舒格利單抗（PD-L1）；

• 復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗（PD-1）。

整體來看，照此推算，2021年國產(chǎn)PD-1銷售規(guī)模僅占全球市場規(guī)模十幾分之一左右，在加速內(nèi)卷的情況下，出海是國產(chǎn)PD-(L)1的重要選擇。

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