2018年的諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了美國免疫學家詹姆斯?艾利森和日本免疫學家本庶佑，以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學的貢獻。此后，在眾藥企的扎堆入局下，全球免疫治療時代大幕也正式拉開。

然而，適應癥小、價格昂貴，讓這個免疫療法新秀在市場拓展的“最后一公里”上略顯乏力。

研究表明，免疫治療具有多元化、多功能化的特點，給業(yè)內(nèi)帶來了廣泛的研發(fā)與轉(zhuǎn)化空間， PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑及CAR-T細胞免疫療法為進展較快的兩大成果領(lǐng)域。

據(jù)不完全統(tǒng)計，目前，全球已有近20款PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，涉及超100項適應癥，涵蓋超10種腫瘤類型，且仍有2,000多項臨床試驗進行中。隨著眾多玩家入局，全球PD-1/PD-L1市場早已紅海泛舟，后起之秀CAR-T細胞療法在血液腫瘤領(lǐng)域取得成功后，成為近年來備受矚目的癌癥療法之一。

從2018年至今，腫瘤免疫治療在國內(nèi)更是呈井噴式發(fā)展，其中11款獲批上市的PD-1/PD-L1抑制劑大多可適用于晚期NSCLC、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、廣泛期小細胞肺癌、晚期肝細胞癌、晚期胃癌等重大腫瘤領(lǐng)域，3款CAR-T細胞免疫療法可適用于淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤。

從產(chǎn)品獲批數(shù)量來看，國內(nèi)腫瘤免疫療法緊跟國際發(fā)展腳步，已成為繼美國之后的第二大市場，且細胞療法領(lǐng)域仍有超500項處于臨床研究階段。

眾所周知，CAR-T細胞療法基于研發(fā)成本、生產(chǎn)工藝及個體化治療的客觀現(xiàn)實導致其定價高昂，目前已上市的8款CAR-T療法定價均超百萬，遠超傳統(tǒng)治療的收費標準，也直接導致可負擔該療法的患者群體基數(shù)較少，從21年銷售數(shù)據(jù)來看，這8款產(chǎn)品均遠未達重磅產(chǎn)品10億美元的銷售額標準。

國內(nèi)上市的兩款CAR-T更是拿到了低于1億元的銷售額，其中，復星凱特的阿基侖賽（奕凱達）服務患者不超100人，營收低于1億元；藥明巨諾的瑞基奧侖賽（倍諾達）一共開出54張?zhí)幏?，營收3080萬元。

全球已上市CAR-T細胞療法及21年銷售額

（貝殼社整理）

但這種結(jié)果也是可以預見的。一方面在于已獲批的CAR-T細胞療法局限于較小的適應癥，譬如阿基侖賽、瑞基奧侖賽目前僅獲批用于復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤，據(jù)悉，國內(nèi)每年新增淋巴瘤患者約10萬人，大B細胞淋巴瘤患者人數(shù)約2~3萬人，而復發(fā)或難治性、彌漫性大B細胞淋巴瘤僅1萬人（遠低于肺癌等實體瘤領(lǐng)域）。

另一方面，定價太高，在我國人均存款不超10萬的大背景下，能負擔起超百萬元的消費者鳳毛麟角。

藥明巨諾披露的財報顯示，2021年倍諾達毛利潤為904.5萬元，研發(fā)、銷售費用合計5.85億元，為營收的19倍。這也意味著，對企業(yè)而言，國內(nèi)CAR-T細胞療法離真正盈利還有很長的一段路要走。

盈利之路尚難行，同行競爭已打響。

目前，全球已獲批上市的5款CD19靶向CAR-T細胞療法均可用于復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤同一適應癥，競爭激烈。再看國內(nèi)，截至2021年底，已有超20家企業(yè)的30多款CAR-T產(chǎn)品處于上市申請階段，且超半數(shù)為針對惡性血液腫瘤的CD19靶向療法。

與PD-1/PD-L1類似，國內(nèi)CAR-T也將同樣面臨過度飽合的同質(zhì)化競爭。

同樣作為腫瘤免疫療法，PD-1/PD-L1市場已通過降價、進醫(yī)保、拓展新適應癥、聯(lián)合用藥等趨于穩(wěn)定，CAR-T似乎也可以參照該模式成功過渡，但考慮CAR-T本身定價過高的特殊屬性，降價則成為穩(wěn)定市場并持續(xù)拓展的關(guān)鍵。

那么CAR-T未來能降價嗎？

醫(yī)保、商保雙“保險”

據(jù)悉，諾華首款CAR-T療法的價格剛爆出時就曾受到質(zhì)疑，為了解決“天價藥”的可及性，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心（CMS）同意將CAR-T療法納入醫(yī)保報銷，并提出按療效付費的策略，即患者只有在第一個月對CAR-T治療有應答，諾華才可能在月末獲得CMS醫(yī)保補償。此后，加拿大、英國、日本等也紛紛將CAR-T納入醫(yī)保，極大地推動CAR-T療法的可及性。

當然，這種醫(yī)保方案未來也有可能在國內(nèi)得以實現(xiàn)。但由于我國人口基礎(chǔ)眾多，短期內(nèi)醫(yī)?；痣y以為高昂的細胞療法買單。不過國內(nèi)仍可以觀察其他國家醫(yī)保新措施的實施情況，借鑒與吸取他國經(jīng)驗，為后期出臺新CAR-T醫(yī)保政策做準備。

近年來，隨著患癌人數(shù)不斷增加，除了醫(yī)保，商保也開始進軍抗癌藥領(lǐng)域。目前，吉列德的Yescarta已在商業(yè)醫(yī)保領(lǐng)域進行了積極探索，并表示大多數(shù)商業(yè)保險愿意支付相關(guān)治療費用，其中商業(yè)醫(yī)保與患者間的賠付條款是基于個體合同，這意味著在符合條件的情況下保險公司有可能承擔患者的全部治療費用。

值得一提的是，在國內(nèi)首個CAR-T產(chǎn)品獲批不久后，以平安險為代表的商業(yè)保險宣布入場CAR-T細胞治療領(lǐng)域。隨后，多地惠民保以及眾安保險、泰康保險等商業(yè)保險將CAR-T療法納入了報銷范圍。其中，京惠保、蘇惠保一年只需繳納79元，可獲得CAR-T療法最高100萬的報銷額度，大幅度降低患者用藥負擔。

目前，復星凱特的奕凱達已被納入23個省市的城市惠民保和超40項商業(yè)保險。藥明巨諾的倍諾達也已涵蓋44個商業(yè)保險及16個市級補充醫(yī)療保險計劃。

雖然，2021年11月，價值120萬的阿基侖賽注射液被阻擋在醫(yī)保目錄談判環(huán)節(jié)之外，但未來，相關(guān)政策完備后，CAR-T藥物很有可能被醫(yī)保順利接納。彼時，當國內(nèi)CAR-T全面納入醫(yī)保和商保，對患者來說，相當于變相降價。

工藝再優(yōu)化

從上世紀80年代末至今，CAR-T已經(jīng)完成6次技術(shù)迭代，但仍存在一定的技術(shù)瓶頸。

目前，CAR-T細胞療法屬于自體細胞治療，每種細胞只針對獨立個體，細胞的生產(chǎn)、儲存、回輸、運輸?shù)冗^程均需不同的工藝設計導致該療法成本奇高。而UCAR-T（通用型CAR-T療法）具有工業(yè)化批量生產(chǎn)、周期短、成本低等優(yōu)勢，被稱為現(xiàn)貨CAR-T療法，可同時用于實體瘤的治療。

據(jù)統(tǒng)計，僅10%的腫瘤為血液腫瘤，其余90%均為實體瘤，存在巨大未滿足的臨床需求，因此BMS、BioNTech、信達生物、科濟藥業(yè)、亙喜生物等國內(nèi)外企業(yè)已開始借用CAR-T在血液瘤中較成熟的生產(chǎn)和設計工藝布局實體瘤。

信達生物的通用型IBI345 CAR-T療法在治療晚期 Claudin18.2 陽性實體瘤的臨床試驗中完成首例患者給藥，北恒生物的CTA101也已獲批臨床用于治療成人復發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL），以上產(chǎn)品如若獲批將進一步降低CAR-T用藥價格。

此外，非病毒載體CAR-T也是當下CAR-T細胞治療的熱門研究方向，有望在未來解決CAR-T細胞對病毒載體的依賴，直接減少成本。

相比第六代CAR-T，第五代TCR-T在實體瘤治療領(lǐng)域更具優(yōu)勢，但存在鑒別TCR序列與提高TCR-pMHC親和力的兩大難題，一旦解決這兩大技術(shù)難題，TCR-T有望成為實體瘤又一重磅新藥。

技術(shù)迭代后，伴隨著生產(chǎn)成本下降，細胞療法將帶著降價的優(yōu)勢再次進入市場。

進擊新領(lǐng)域

目前CAR-T細胞療法在血液瘤領(lǐng)域雖然很火熱，卻由于缺乏理想的靶抗原，免疫抑制微環(huán)境（造成T細胞耗竭、腫瘤浸潤不佳）以及治療相關(guān)毒性等限制性問題，在實體瘤領(lǐng)域進展緩慢。

近日，據(jù)報道，國內(nèi)中南大學湘雅三醫(yī)院表示其在CAR-T免疫細胞治療晚期肝癌領(lǐng)域取得突破，一名63歲患者在接受CAR-T免疫細胞治療后，體內(nèi)的肝臟腫塊明顯縮小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消失，目前已恢復勞動能力。

無獨有偶，賓夕法尼亞大學的 Carl June 等人也在Nature上發(fā)表了首個實體瘤CAR-T療法1期臨床試驗結(jié)果，結(jié)果顯示，抗TGF-β的CAR-T細胞療法治療實體瘤是可行的，且總體上是安全的，有望用于轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治療。

以上跡象表明，CAR-T有望在實體瘤領(lǐng)域取得突破性進展。

與此同時，Nature發(fā)文指出，CAR-T療法axicabtagene ciloleucel（Axi-cel）作為一線療法治療大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者時，展現(xiàn)出了極高的完全緩解率，預估的治療后1年總體生存率達到了91%。而現(xiàn)有針對LBCL的化療需持續(xù)約6個月，CAR-T療法有望達到在提高血液腫瘤治療效果的同時縮短治療時間的效果。

隨著適應癥的不斷擴大，直接帶來市場的正向擴增。在市場的調(diào)控作用下，CAR-T療法有望迎來新一輪降價。

編后語

整體來看，隨著CAR-T在實體瘤、血液瘤領(lǐng)域適應癥的不斷拓展，加之在控費降本的多重作用下，CAR-T細胞療法的價格趨勢可以參考PD-1/L1單抗（從最初的十數(shù)萬/年到現(xiàn)在幾萬元/年，再到醫(yī)保保價控費）。所以我們相信CAR-T細胞治療的價格將會從高價逐步降低，最終在各方共同努力下成為患者可負擔的抗癌新藥。

但考慮工藝優(yōu)化存在一定的壁壘，及醫(yī)?；鹩邢薜默F(xiàn)狀下，對CAR-T療法而言，在短期內(nèi)商?；蚴亲钣行У慕祪r途徑。在不久的將來，隨著商保推廣范圍的不斷擴大，會有更大的患者群體能夠享受到現(xiàn)代醫(yī)療帶來的時代福利。

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