什么是MAH？藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）是指取得藥品注冊(cè)證明文件的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等。MAH制度是指將上市許可與生產(chǎn)許可相分離的管理模式，上市許可和生產(chǎn)許可相互獨(dú)立，上市許可持有人可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)，藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性均由上市許可人對(duì)公眾負(fù)責(zé)。

MAH制度是國(guó)際較為通行的藥品上市、審批制度，是一項(xiàng)與世界接軌的制度，具有一定的制度優(yōu)勢(shì)，可在一定程度上緩解以前“捆綁”管理模式下出現(xiàn)的問題，從源頭上抑制制藥企業(yè)的低水平重復(fù)建設(shè)，提高新藥研發(fā)的積極性，促進(jìn)委托生產(chǎn)的繁榮，從而推進(jìn)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。

藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)遵守藥品管理法規(guī)定，對(duì)藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、上市后研究、藥物警戒等承擔(dān)主體責(zé)任，其他從事藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、使用等活動(dòng)的單位和個(gè)人依法承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

下面就境外MAH發(fā)展、中國(guó)MAH實(shí)施及發(fā)展前景做如下介紹： 

一、境外MAH制度的發(fā)展  

MAH制度是國(guó)際上普遍采用通行的制度，指藥品批準(zhǔn)證明文件的所有者要承擔(dān)全生命周期的管理主體責(zé)任。

歐盟：MAH一詞最早見于1965年歐盟65/65/EEC指令，歐盟是把藥品上市許可申請(qǐng)人（MAA）和上市許可持有人（MAH）分開的，MAA指提交注冊(cè)申請(qǐng)人，藥品上市獲批后，MAA既成為MAH。2004年歐盟藥品注冊(cè)法規(guī)（EC）NO726/2004和指令2004/27/EC針對(duì)指令2001/83/EC又全面修訂了人用藥品上市及監(jiān)管的部分內(nèi)容，經(jīng)過(guò)近60年的持續(xù)發(fā)展和完善，歐盟的MAH制度已趨于成熟。

英國(guó)：而英國(guó)則是實(shí)施產(chǎn)品許可（PL）和制造商許可（ML）。因此，歐盟各成員國(guó)需要各MAH持有人對(duì)藥品注冊(cè)申請(qǐng)、藥品標(biāo)簽說(shuō)明書及包裝、藥品銷售及廣告、藥品不良反應(yīng)信息監(jiān)測(cè)、藥品缺陷致人損害賠償?shù)鹊娜芷诔袚?dān)相應(yīng)的義務(wù)和責(zé)任。

美國(guó)的《食品、藥品和化妝品法案》、《藥品登記法》、《聯(lián)邦法規(guī)匯編》等法律法規(guī)沒有出現(xiàn)MAH這一詞匯，而是使用申請(qǐng)人和申請(qǐng)持有人的說(shuō)法。FDA對(duì)藥品上市許可申請(qǐng)需要制造商遵守CGMP，是把藥品注冊(cè)和CGMP認(rèn)證相融合，因此，申請(qǐng)人和申請(qǐng)持有人均是藥品申請(qǐng)或者產(chǎn)品上市的責(zé)任主體，均需要承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。

日本的MAH制度相對(duì)歐盟和美國(guó)推行要晚。2005年日本對(duì)《藥事法》進(jìn)行重大修訂，變更先前生產(chǎn)許可和上市許可的捆綁模式，首次引入MAH制度，并于2005年4月1日開始生效。

日本制造銷售廠商（MAH執(zhí)照）和藥品制造廠商（GMP認(rèn)證）是可以分開的。其中，日本MAH制造銷售廠商需要符合GQP（質(zhì)量）和GVP（藥物警戒）的雙重要求，執(zhí)行所謂有“三人管理制度”，既藥品上市持有人包括制造銷售統(tǒng)管總經(jīng)理（也稱為上市合規(guī)總負(fù)責(zé)人）、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人（GQP部門）和上市后安全管理負(fù)責(zé)人（QVP部門），從而實(shí)現(xiàn)MAH制造銷售廠商（MAH持有人）需要對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量管理控制進(jìn)行全面的負(fù)責(zé)。

總體來(lái)說(shuō)，歐美日等規(guī)范發(fā)達(dá)國(guó)家實(shí)施MAH制度，共同點(diǎn)是注冊(cè)申請(qǐng)人或者上市持有人只能是一個(gè)獨(dú)立的個(gè)體，不可以多個(gè)主體共同申報(bào)、共同持有，從而一旦追責(zé)也只有一個(gè)責(zé)任主體來(lái)承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。

這種制度帶來(lái)的好處是MAH持有人在注冊(cè)申請(qǐng)或上市持有時(shí)會(huì)慎之又慎，因?yàn)橐袚?dān)的風(fēng)險(xiǎn)實(shí)在太大。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，境外規(guī)范國(guó)家95%的申請(qǐng)人或上市持有人是制藥企業(yè)，其中創(chuàng)新藥的持有人往往是大的跨國(guó)制藥公司，仿制藥的生產(chǎn)廠往往成為MAH受托代加工生產(chǎn)廠；個(gè)人或規(guī)模較小的研發(fā)機(jī)構(gòu)因承擔(dān)不了犯錯(cuò)處罰帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，申請(qǐng)者少之又少，可見高壓下的賠償處罰方式對(duì)我國(guó)實(shí)施MAH制度也是有借鑒意義的，違法帶來(lái)的“企業(yè)破產(chǎn)和個(gè)人量刑”對(duì)想成為藥品MAH持有人是有威懾作用的。

二、中國(guó)MAH制度實(shí)施是制藥業(yè)深化改革的必然選擇  

我國(guó)對(duì)食品、藥品等實(shí)施“四個(gè)最嚴(yán)”，而創(chuàng)新監(jiān)管方式需要有一個(gè)有力的著力點(diǎn)。藥品上市許可持有人（MAH）制度就站在了我國(guó)深化“放管服”和改革藥品審評(píng)審批制度的歷史舞臺(tái)上，可以整合臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)審批、技術(shù)轉(zhuǎn)移、委托生產(chǎn)、原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)等一系列許可事項(xiàng)，成為簡(jiǎn)政放權(quán)、深化審批改革的必然。  

MAH制度讓臨床默示許可制成為可能。以前，我國(guó)藥品審批速度慢，其中一個(gè)關(guān)鍵的限速步驟是臨床試驗(yàn)的行政審批，臨床前的所有藥學(xué)、藥理毒理完成后需要申報(bào)國(guó)家藥審中心進(jìn)行審批臨床許可。

但在實(shí)施MAH制度下，臨床試驗(yàn)成為上市許可的一個(gè)中間環(huán)節(jié)，新藥申請(qǐng)人需要保證參與臨床的患者安全和權(quán)益，而不是僅僅依靠國(guó)家的行政審批，而且對(duì)臨床試驗(yàn)中的動(dòng)態(tài)風(fēng)險(xiǎn)管理也是申請(qǐng)人的責(zé)任，國(guó)家是無(wú)法監(jiān)控得到的，因此，實(shí)施MAH制度就可以把臨床試驗(yàn)審批制修改為臨床默示許可制，申請(qǐng)人申報(bào)臨床自繳費(fèi)之日起60日內(nèi)未收到國(guó)家藥審中心否定或質(zhì)疑意見的，則可按提交的臨床試驗(yàn)方案開展臨床試驗(yàn)，另外，國(guó)家對(duì)臨床默示許可為3年有效，失效后需要重新補(bǔ)充申請(qǐng)獲得許可后方可繼續(xù)開展，否則該藥物臨床試驗(yàn)許可自動(dòng)終止。

MAH制度可實(shí)現(xiàn)原輔包的關(guān)聯(lián)審評(píng)。我國(guó)原來(lái)的原料、輔料和內(nèi)包材，均是實(shí)施獨(dú)立批準(zhǔn)的管理模式，如原料會(huì)按藥品管理發(fā)放藥品批準(zhǔn)文號(hào)，輔料和內(nèi)包材會(huì)在省局批準(zhǔn)及國(guó)家局備案，這與國(guó)際通行的原輔包自愿前置DMF（藥品主文件）備案模式有較大的不同。

實(shí)施MAH制度后，制劑的上市許可持有人（MAH）就需要對(duì)自行選擇的原輔包供應(yīng)商負(fù)有主體責(zé)任，由制劑持有人去審計(jì)和管理前端物料供應(yīng)商，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)藥品全生命周期的主體責(zé)任管理，不會(huì)出現(xiàn)斷檔或疏漏，我國(guó)有原輔包管理逐步轉(zhuǎn)入類似國(guó)外DMF備案與制劑關(guān)聯(lián)審評(píng)的新時(shí)代。  

MAH制度理順技術(shù)轉(zhuǎn)讓和委托生產(chǎn)。之前，技術(shù)轉(zhuǎn)讓和委托生產(chǎn)也是獨(dú)立審批。技術(shù)轉(zhuǎn)讓一種是獲得藥品批準(zhǔn)文號(hào)前的轉(zhuǎn)讓，另一種是批準(zhǔn)后的轉(zhuǎn)讓，而批準(zhǔn)前轉(zhuǎn)讓往往是企業(yè)間的商業(yè)行為，批準(zhǔn)后的技術(shù)轉(zhuǎn)讓實(shí)質(zhì)就是“上市許可持有人變更”。委托生產(chǎn)實(shí)質(zhì)是“場(chǎng)地變更”，以往允許同一生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)場(chǎng)地的新建、改建、擴(kuò)建等，而不允許非生產(chǎn)企業(yè)（如研究機(jī)構(gòu)）的“委托生產(chǎn)”，但兩者風(fēng)險(xiǎn)本質(zhì)上并沒有差異；又比如，以前只允許有GMP證書的生產(chǎn)企業(yè)才可委托另一家有同等條件GMP證書的生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)藥品，而不允許沒有GMP證書的企業(yè)進(jìn)行產(chǎn)品的委托生產(chǎn)，這樣同等風(fēng)險(xiǎn)卻是不同待遇從行業(yè)發(fā)展來(lái)看也是不公平的。

MAH制度實(shí)施后，技術(shù)轉(zhuǎn)讓和委托生產(chǎn)轉(zhuǎn)變成持有人的兩種變更方式，從而為我國(guó)后面順利推行持有人藥品（化藥、中藥、生物制品等）全生命周期的“變更管理”成為順理成章、水到渠成的事。  

應(yīng)該說(shuō)，如果沒有藥品上市許可持有人（MAH）制度的實(shí)施，臨床默示許可、原輔包關(guān)聯(lián)審評(píng)、技術(shù)轉(zhuǎn)讓和委托生產(chǎn)等行政許可的“簡(jiǎn)政放權(quán)”就沒有支撐點(diǎn)，會(huì)由于責(zé)任主體的缺位，導(dǎo)致“放管服”后帶來(lái)藥品新的安全風(fēng)險(xiǎn)，將是得不償失的。

之后，才有了我國(guó)2019年12月1日新實(shí)施的《藥品管理法》和《疫苗管理法》，其中最大亮點(diǎn)就是第一次實(shí)施藥品上市許可持有人（MAH）制度，MAH是新藥法的靈魂和核心，通篇涉及MAH條數(shù)占到了30%和40%，并為后續(xù)陸續(xù)出臺(tái)的《藥品注冊(cè)管理辦法》、《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》等一系列配套法律法規(guī)奠定了“MAH持有人是唯一主體責(zé)任人”的監(jiān)管基調(diào)，政府由“家長(zhǎng)制”轉(zhuǎn)變?yōu)橛械讱獾姆攀?，讓企業(yè)真正成為“誰(shuí)受益，誰(shuí)擔(dān)責(zé)”、為患者生命健康負(fù)責(zé)的守護(hù)者。  

三、中國(guó)MAH制度全面實(shí)施將激發(fā)藥品行業(yè)的整體創(chuàng)新活力  

我國(guó)經(jīng)歷“有藥用，有好藥用，有新藥用，有有效便宜藥用”的公眾用藥需求迭代升級(jí)時(shí)期，一部“我不是藥神”電影深深影響了我國(guó)新藥審評(píng)審批進(jìn)入改革深水區(qū)，在如何更好滿足群眾用藥需求，更快用上好藥，用得起好藥，也直接推動(dòng)了事隔18年后新修訂了《藥品管理法》。

MAH制度的全面實(shí)施，目的是將藥品批準(zhǔn)文號(hào)（所有權(quán)）和生產(chǎn)企業(yè)解綁，大大激發(fā)了中國(guó)藥品研發(fā)的潛能，為中國(guó)藥品創(chuàng)新注入了新的活力。

MAH制度的出臺(tái)，也是中國(guó)制藥行業(yè)的呼聲高漲和訴求涌動(dòng)的結(jié)果，一方面解決了快速增長(zhǎng)的初創(chuàng)型研發(fā)公司不可能在短期內(nèi)投入巨資和玩轉(zhuǎn)一個(gè)藥廠的短板問題，另一方面是釋放了2010新版GMP建成的大量藥廠產(chǎn)能和盤活閑置車間。MAH讓中國(guó)藥品行業(yè)發(fā)生翻天覆地變化，加速了這個(gè)行業(yè)創(chuàng)新藥史無(wú)前例的繁榮和快速發(fā)展。

MAH制度需要持有人對(duì)藥品全生命周期負(fù)責(zé)，因此把物料供應(yīng)商、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、受委托企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)等都串聯(lián)一起跟進(jìn)管理，從而創(chuàng)造了新的制藥生態(tài)圈。

正像馬云阿里巴巴創(chuàng)造了中國(guó)電商的互聯(lián)網(wǎng)生態(tài)圈，MAH將藥品批準(zhǔn)文號(hào)持有人與生產(chǎn)企業(yè)相分離，之前擁有批文的隱形產(chǎn)權(quán)者可以光明正大浮出水面，批文也可集團(tuán)或分公司靈活持有（雞蛋不用放在一個(gè)籃子時(shí)，分散風(fēng)險(xiǎn)），也催生制藥全產(chǎn)業(yè)鏈條新的各式各樣的企業(yè)，例如CRO（委托研發(fā)）、CMO（委托生產(chǎn)）、CDMO（委托研發(fā)生產(chǎn)）、CDO（委托配送）、CSO（委托銷售）、CPO（委托學(xué)術(shù)推廣）、CBO（委托商務(wù)客情）等，還會(huì)有委托研發(fā)、委托生產(chǎn)、委托倉(cāng)貯、委托運(yùn)輸、委托銷售等各種獨(dú)立或組合委托方式。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，截至2021年10月18日，全國(guó)31個(gè)省市共發(fā)放MAH持有人B證共計(jì)329張（714個(gè)品種），其中發(fā)放最多是江蘇省52張，廣東省49張，浙江省37張，北京市31張，河北省28張，上海市26張等。

隨著MAH制度的推進(jìn)，對(duì)醫(yī)藥行業(yè)的影響也會(huì)越來(lái)越大。中國(guó)的醫(yī)藥外包服務(wù)，上下流產(chǎn)業(yè)鏈將會(huì)高度串聯(lián)和融合。這種圍繞誰(shuí)持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)為中心，從原先只能藥品生產(chǎn)企業(yè)持有的僵化的點(diǎn)、線模式，擴(kuò)展到各種持有人均可委托的面、網(wǎng)（立體交錯(cuò)）模式，造就了靈活多變、共贏合作、相互滲透的更為復(fù)雜的新制藥生態(tài)圈，也給我們這個(gè)時(shí)代的制藥人帶來(lái)了更多發(fā)展機(jī)會(huì)和無(wú)限可能。 

MAH制度可實(shí)現(xiàn)讓專業(yè)人做專業(yè)事。

MAH讓研發(fā)機(jī)構(gòu)等企業(yè)成為藥品批準(zhǔn)文號(hào)的所有者，其嘔心瀝血開發(fā)出的創(chuàng)新藥再也不用當(dāng)“青苗”賣給藥品生產(chǎn)企業(yè)，或是違規(guī)的“一女多嫁”或“隱形持有”擾亂市場(chǎng)，從而調(diào)動(dòng)了研發(fā)人員的積極性，可以把自已的產(chǎn)品委托專業(yè)的生產(chǎn)企業(yè)去掙取源源不斷的利潤(rùn)。

但研發(fā)公司當(dāng)MAH持有人，必需要認(rèn)識(shí)到是否有能力支付藥品不良反應(yīng)及藥害風(fēng)險(xiǎn)的賠償支付，可通過(guò)購(gòu)買第三方保險(xiǎn)共但風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)實(shí)在在管好受托生產(chǎn)廠的藥品生產(chǎn)質(zhì)量。

我國(guó)的研發(fā)模式可以學(xué)習(xí)美國(guó)的模式，如高校及科研院所可以專心做基礎(chǔ)研究，把自已課題及研發(fā)成果培育成最初產(chǎn)品的“小豬”，再轉(zhuǎn)讓給一些小型市場(chǎng)化的研究公司，他們根據(jù)自已在某一領(lǐng)域或擅長(zhǎng)的平臺(tái)或靶點(diǎn)上深度挖掘和開發(fā)，把基礎(chǔ)研究的“小豬”開發(fā)成“中豬”，然后轉(zhuǎn)賣給大的制藥公司或跨國(guó)集團(tuán)，由這些公司開發(fā)成能夠上市銷售的“大豬”產(chǎn)品。

各層次不同實(shí)力的公司通過(guò)MAH制度，專業(yè)協(xié)同分工，緊密合作，讓自已資源集中在核心業(yè)務(wù)上“深耕細(xì)作”，利潤(rùn)又可在價(jià)值鏈的各環(huán)節(jié)中產(chǎn)生、重新分配，各有收益。

近幾年來(lái)，從歐美發(fā)達(dá)國(guó)家回來(lái)的一大批海外留學(xué)人員帶回了眾多新生物藥項(xiàng)目，新藥初創(chuàng)型企業(yè)如雨后春筍般紛紛在國(guó)內(nèi)成立，例如僅蘇州生物制藥企業(yè)就達(dá)200多家，已經(jīng)肯定能孵化出一批成長(zhǎng)不錯(cuò)的研發(fā)公司。

據(jù)報(bào)道，中國(guó)創(chuàng)新藥的數(shù)量正在逐年遞增，2021年全球首次上市創(chuàng)新藥有120個(gè)，其中就有36個(gè)在中國(guó)（包括國(guó)外進(jìn)口），去年在中國(guó)獲批的新藥就有65個(gè)，預(yù)測(cè)后面中國(guó)的創(chuàng)新藥仍將進(jìn)入持續(xù)“井噴”的黃金發(fā)展態(tài)勢(shì)。  

中國(guó)MAH制度的實(shí)施，目的還是保護(hù)和促進(jìn)公眾健康。我國(guó)制藥行業(yè)，也從最初原始的生產(chǎn)藥品以滿足最基本的供應(yīng)，中間走過(guò)一段“銷售為王”的彎路，又回歸到“研發(fā)為王”和“滿足臨床價(jià)值為王”的正確道路上來(lái)。中國(guó)目前已經(jīng)是世界上醫(yī)藥體量排行第二的超級(jí)國(guó)家，僅次于美國(guó)。

如今中國(guó)也已進(jìn)入老齡化社會(huì)，但醫(yī)藥依然會(huì)是朝陽(yáng)產(chǎn)業(yè)，“蛋糕繼續(xù)做大”是歷史潮流不可阻檔趨勢(shì)，我們也有理由相信：MAH制度的健康發(fā)展，必將迎來(lái)制藥業(yè)又一個(gè)生機(jī)盎然、生氣勃勃的春天！

聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請(qǐng)與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間刪除內(nèi)容！