免疫療法通過激活免疫細(xì)胞的抗癌能力，革新了癌癥的治療方式。由于腫瘤微環(huán)境對(duì)患者的治療結(jié)局有重大影響，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通過哪些基因改變局部微環(huán)境是開發(fā)新抗癌療法的關(guān)鍵之一。近日，紐約西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究人員將原位CRISPR篩選與空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)結(jié)合，發(fā)現(xiàn)了控制肺癌生長(zhǎng)，對(duì)免疫療法的應(yīng)答，已經(jīng)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的基因，這項(xiàng)研究發(fā)表在著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上。研究人員表示，這一技術(shù)將大幅增強(qiáng)發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)的能力，有望帶來更好的抗癌療法。

CRISPR篩選通過系統(tǒng)性敲除細(xì)胞中的單個(gè)基因，已經(jīng)在幫助科學(xué)家理解基因?qū)?xì)胞內(nèi)在生理過程的調(diào)節(jié)方面做出突出的貢獻(xiàn)。然而，這一技術(shù)在發(fā)現(xiàn)基因的細(xì)胞外功能，尤其是在組織環(huán)境中對(duì)其它細(xì)胞的作用方面，仍然有待改進(jìn)。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在這項(xiàng)研究中使用稱為Perturb-map的CRISPR篩選技術(shù)，在小鼠肺癌模型中同時(shí)敲除幾十種不同的基因，然后利用組織學(xué)和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，分析它們對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、組織病理學(xué)、免疫環(huán)境構(gòu)成等疾病特征的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，在敲除Tgfbr2的腫瘤中，腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化成為排斥T細(xì)胞的狀態(tài)，同時(shí)成纖維細(xì)胞的TGFβ表達(dá)上升。這意味著癌細(xì)胞中TGFβ受體的丟失會(huì)提高TGFβ的生物利用度，增強(qiáng)它們?cè)谀[瘤微環(huán)境中的免疫抑制效果。而敲除Socs1基因則起到相反的效果，導(dǎo)致腫瘤被大量T細(xì)胞浸潤(rùn)。

▲這一研究圖示（圖片來源：參考資料[1]）

“Perturb-map讓我們能夠以前所未有的規(guī)模，發(fā)現(xiàn)控制腫瘤微環(huán)境的特定基因。它們包括負(fù)責(zé)募集或重編程細(xì)胞，防止免疫系統(tǒng)消滅腫瘤的基因?！毖芯康墓餐髡咧?，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院精準(zhǔn)免疫學(xué)研究所主任Miriam Merad博士說，“這將大幅度增強(qiáng)我們發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)，開發(fā)更好抗癌療法的能力，對(duì)患者來說十分重要。

參考資料：

[1] Novel CRISPR imaging technology reveals genes controlling tumor immunity. Retrieved April 7, 2022, from https://medicalxpress.com/news/2022-03-crispr-imaging-technology-reveals-genes.html

[2] Dhainaut et al., (2022). Spatial CRISPR genomics identifies regulators of the tumor microenvironment. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.02.015

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