近期，國內(nèi)化藥改良新藥研發(fā)驚喜連連，石藥集團的順鉑膠束注射液獲批臨床，齊魯制藥提交了磷酸奧司他韋口溶膜臨床申請……2021年國內(nèi)化藥改良新藥迎來上市爆發(fā)期，13個產(chǎn)品獲批，而2022年至今已有4個產(chǎn)品獲批上市，19個產(chǎn)品正在沖刺上市?？谌苣?、微球、脂質(zhì)體、膠束等高端制劑逐漸成為改良新藥的研發(fā)熱點，齊魯、石藥、綠葉、麗珠等國內(nèi)巨頭正加速布局，搶占萬億（化藥及生物藥）市場高地。

19個化藥改良新藥耀眼登場，齊魯稱霸口溶膜領(lǐng)域

改良新藥是對已上市藥品的改進，強調(diào)“優(yōu)效性”，具有高成功率、高回報、低風(fēng)險、生命周期長等優(yōu)勢，已成為新藥研發(fā)艱難道路上的一股主流。大部分產(chǎn)品已有一定臨床基礎(chǔ)，在市場競爭中具有較大優(yōu)勢。

我國藥品注冊分類改革后，越來越多企業(yè)參與到改良新藥的研發(fā)生產(chǎn)中，2020年至今已有19個化藥改良新藥獲批上市，其中2021年占13個，而2022年至今也獲批了4個。

表1：2020年至今獲批的化藥2類新藥（不含新適應(yīng)癥）

注：*為納入優(yōu)先審評

有5個納入了優(yōu)先審評，其中注射用利培酮微球(Ⅱ)是具有明顯治療優(yōu)勢、海外共線、重大專項品種，水合氯醛/糖漿組合包裝、恩替卡韋顆粒為兒童用藥，鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液則為突破性治療藥物。

從改良的情況來看，左奧硝唑片、左奧硝唑氯化鈉注射液、左奧硝唑分散片、左奧硝唑膠囊以及注射用左亞葉酸為結(jié)構(gòu)修飾，提高了藥效和安全性。

在劑型改良方面，2010年以來我國藥企偏好于將普通片改膠囊、改分散片、改緩釋片，多半是為改而改，缺乏考慮其臨床價值；而從近幾年的情況來看，口溶膜、脂質(zhì)體、微球等高技術(shù)或高專利壁壘的改良新藥已成為市場大熱。

齊魯已手握3款口溶膜，備受市場矚目。除了奧氮平口溶膜外，孟魯司特鈉口溶膜、他達拉非口溶膜目前均為獨家，公司還提交了鹽酸美金剛口溶膜以及阿立哌唑口溶膜的上市申請，相關(guān)受理號正在審評審批中。公司在官微中表示，在口溶膜制劑的申報數(shù)量、上市數(shù)量來看，齊魯均處于國內(nèi)領(lǐng)先地位。

圖1：三大品種2020年銷售規(guī)模（單位：億元）

來源：米內(nèi)網(wǎng)中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端競爭格局

脂質(zhì)體領(lǐng)軍企業(yè)石藥，在2022年拿下了公司的第二個脂質(zhì)體制劑。鹽酸米托蒽醌脂質(zhì)體注射液為全球首個，還獲得了美國FDA孤兒藥資格認定，有證券預(yù)計米托蒽醌脂質(zhì)體的銷售峰值有望達100億元。

綠葉的注射用利培酮微球(Ⅱ)是公司獲批的首個微球制劑，同時也是國內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)藥物領(lǐng)域首款微球制劑，目前公司的另一款微球制劑注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球正在報產(chǎn)并在審。

國內(nèi)首個膠束制劑花落上海誼眾藥業(yè)，與普通紫杉醇注射劑相比，注射用紫杉醇聚合物膠束在增加溶解度、增強靶向性、降低不良發(fā)生率方面優(yōu)勢明顯。公司年報數(shù)據(jù)顯示，注射用紫杉醇聚合物膠束的毛利率達到92.75%，該新藥為廣譜抗腫瘤藥物，市場空間巨大。

圖2：2021年上海誼眾藥業(yè)主營產(chǎn)品情況（單位:元）

來源：公司年報

科倫、人福、麗珠……重磅改良新藥即將上市

隨著國內(nèi)化藥改良新藥研發(fā)熱浪持續(xù)，5個大類將迎來多個產(chǎn)品上市，涉及科倫、人福、麗珠等國內(nèi)明星藥企。

表2：2019年至今報產(chǎn)并在審的化藥2類新藥（不含新適應(yīng)癥）

注：*為納入優(yōu)先審評

抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)劑即將迎來3款改良新藥，其中注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球為綠葉第二款報產(chǎn)的微球，有望實現(xiàn)全球首款，米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年在中國城市公立醫(yī)院、縣級公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院（簡稱中國公立醫(yī)療機構(gòu)）終端，戈舍瑞林的銷售規(guī)模在30億元以上；注射用醋酸曲普瑞林微球?qū)⒊蔀辂愔榈诙瞰@批上市微球制劑，曲普瑞林2020年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端也是個超10億大品種。

神經(jīng)系統(tǒng)藥物領(lǐng)域?qū)㈥懤m(xù)迎來8款改良新藥，阿立哌唑口溶膜國內(nèi)首家之爭落在齊魯與力品藥業(yè)(廈門)|廈門力卓藥業(yè)之間，阿立哌唑2020年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端銷售額超過10億元；依達拉奉舌下片被納入了優(yōu)先審評，舌下片有不受醫(yī)療條件和患者的依從性限制等優(yōu)勢，依達拉奉2020年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端銷售額也超過10億元；異氟烷注射液是宜昌人福藥業(yè)近十年來首個報產(chǎn)的改良新藥，若該產(chǎn)品順利獲批，則成為公司在改良新藥領(lǐng)域的新突破。

生殖泌尿系統(tǒng)和性激素類藥物領(lǐng)域?qū)⒂瓉韮煽羁谌苣?，西地那非、他達拉非已成為ED藥物中的重磅品種，目前枸櫞酸西地那非口溶膜僅有科倫報產(chǎn)，他達拉非口溶膜有望迎來國產(chǎn)第二家。

近十年超200個改良新藥獲批臨床，恒瑞、南京優(yōu)科沖刺報產(chǎn)

表3：2012年至今獲批臨床并已進入II期臨床以上的部分改良新藥（不含新適應(yīng)癥）

來源：米內(nèi)網(wǎng)中國藥品臨床試驗公示庫

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，近十年來，獲批臨床的化藥改良新藥超過200個（按產(chǎn)品名+企業(yè)名統(tǒng)計），截至目前有半數(shù)已開展臨床工作。

目前研發(fā)進度最快的有恒瑞的硫酸氫伊伐布雷定緩釋片，該新藥關(guān)于中重度慢性心力衰竭合并左心室收縮功能不全適應(yīng)癥的III期臨床已完成。目前國內(nèi)市場上的伊伐布雷定僅有普通片劑，施維雅的原研藥獲批進口，3家國內(nèi)藥企獲得生產(chǎn)批文，暫無緩釋片上市銷售，2020年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端，鹽酸伊伐布雷定片原研藥的銷售額超過1億元。

南京優(yōu)科制藥的注射用右旋蘭索拉唑關(guān)于消化性潰瘍所致上消化道出血適應(yīng)癥的III期臨床也已完成，該產(chǎn)品為結(jié)構(gòu)修飾，目前參與研發(fā)的企業(yè)較多，已有8家企業(yè)的2類臨床申請獲批，南京優(yōu)科制藥進度最快。蘭索拉唑是中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端超30億元大品種，近幾年銷售額有下滑態(tài)勢，改良新藥提高了藥效和安全性，上市后市場潛力可期。

目前還有5個改良新藥正在進行III期臨床，信立泰的阿利沙坦酯氨氯地平片和阿利沙坦酯吲達帕胺緩釋片為復(fù)方制劑，適應(yīng)癥均為原發(fā)性高血壓。近幾年復(fù)方制劑在慢病領(lǐng)域的銷售額快速增長，在集采壓力下，改良新藥有望沖破桎梏，開辟新天地。

恒瑞近幾年也在積極布局脂質(zhì)體制劑，公司在2021年提交了布比卡因脂質(zhì)體注射液的3類仿制上市申請，有望成為公司在該領(lǐng)域獲批的首個產(chǎn)品，而鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液有望成為公司第二款脂質(zhì)體制劑。伊立替康脂質(zhì)體注射劑是個火熱產(chǎn)品，目前已有6家企業(yè)獲批臨床，而恒瑞進度最快，伊立替康2020年在中國公立醫(yī)療機構(gòu)終端的銷售額超過10億元。

結(jié)語

目前，集采常態(tài)化對仿制藥的壓力不言而喻，改良型新藥已成為創(chuàng)新藥研發(fā)道路上的一股主流。改良型新藥在研發(fā)上，投入成本與風(fēng)險均較低，與仿制藥相比技術(shù)或?qū)＠趬靖?，生命周期長，回報率也高；對于患者而言，改良新藥有助于提高藥物效果，減少用藥次數(shù)，增強順應(yīng)性，降低副作用，改善安全性，無疑也是藥物更新迭代的優(yōu)選項。

來源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、上市公司公告等

臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計截至4月18日，如有疏漏，歡迎指正！

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