作者：樹葉

新冠疫情是2021年全球藥品市場最大的不確定因素，催生一個千億美元藥品市場蛋糕的同時，也給不少?？扑幬锏尼t(yī)院處方和商業(yè)表現(xiàn)帶來了或多或少的不利影響。

不過對于熱門領(lǐng)域的藥品市場規(guī)模，2021年仍是擴(kuò)張趨勢。PD-1/PD-L1賽道MNC產(chǎn)品全部保持正增長勢頭，Enhertu的崛起讓HER2再次成為炙手可熱的競逐靶標(biāo)，BTK領(lǐng)域風(fēng)云再變幻，自免領(lǐng)域新產(chǎn)品風(fēng)云爭霸，各玩家氣勢洶洶……

本文給大家匯總分析一下全球10大熱門領(lǐng)域藥品當(dāng)前的市場格局和未來競爭趨勢，供大家參考。

NO.1 PD-1/PD-L1

當(dāng)前，全球范圍內(nèi)共獲批上市了19款PD-1/PD-L1藥物，相較于2020年增加了7款產(chǎn)品，其中6款為國產(chǎn)PD-1/PD-L1藥物。盡管競爭激烈，但全球市場規(guī)模依舊快速增長，已經(jīng)超過330億美元。

注：羅氏為億瑞士法郎，默克為億歐元

具體藥物來看，Keytruda仍然一騎絕塵，全球銷售額持續(xù)走高且增幅也最大，達(dá)到171.86億美元；Opdivo在首次下滑之后，借助新獲批的消化道等腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥，再次回歸正增長，但與K藥的差距并未縮?。籘ecentriq和Imfinzi保持了在增幅和增長絕對值上積極面。總的來說，MNC公司的幾款產(chǎn)品在2021年都保持了積極樂觀的態(tài)勢，但競爭格局并未發(fā)生變化。

然而，對于國內(nèi)產(chǎn)品來說，則是喜憂參半。信迪利珠單抗和替雷利珠單抗實現(xiàn)了正增長，分別達(dá)到3.73和2.55億美元的銷售收入，但出海之途尚未破繭。君實生物的特瑞普利單抗大幅縮水，從2021年12億左右降至了4.12億元；恒瑞的表現(xiàn)也不樂觀，按2021年財報披露的醫(yī)療機(jī)構(gòu)實際采購量計大約13億元。

2021年，國產(chǎn)PD-1/PD-L1又有5家產(chǎn)品加入競爭，盡管面臨第一梯隊全部納入國家醫(yī)保目錄，卻也有順勢而起的表現(xiàn)。康方生物的派安普利單抗，獲批4個多月就實現(xiàn)了2.12億元的收入，而且這還是在適應(yīng)癥沒有差異和領(lǐng)先優(yōu)勢下取得的業(yè)績。2022年，第二陣營也將再次發(fā)力，其中不乏具有適應(yīng)癥和藥物形式差異的優(yōu)勢產(chǎn)品，各家產(chǎn)品將交出怎樣的答卷依舊值得關(guān)注。

NO.2 新冠藥物

新冠疫情阻擋了PD-1/PD-L1領(lǐng)域的藥王之路，但也成就了新一代“苗王”。Moderna和BioNTech憑借mRNA疫苗一戰(zhàn)成名，市值最高時超過了千億美元。“宇宙藥廠”輝瑞的全球制藥業(yè)務(wù)排名再次躍升為TOP1，也吸引國內(nèi)企業(yè)競相布局mRNA技術(shù)和產(chǎn)品。

Comirnaty在2021年銷售額達(dá)到367.81億美元，創(chuàng)下藥品首年上市銷售的記錄，也成為新一代藥王。國內(nèi)公司中，科興中維、智飛生物等也搭上了新冠疫苗這班快車。盡管沒有披露詳細(xì)數(shù)據(jù)，但推測科興中維的新冠疫苗在2021年凈利潤達(dá)到了900億元左右。

抗體藥物在臨床治療上也發(fā)揮了關(guān)鍵作用，但因病毒的不斷變異而導(dǎo)致市場銷售或分發(fā)幾度停擺和反復(fù)。默沙東的小分子新冠口服藥占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢，雖然有效性不足，但也接近10億美元。輝瑞的3CL蛋白酶抑制劑Paxlovid是目前最有效的小分子藥物，也是WHO推薦的優(yōu)選藥物，其優(yōu)勢在于對抗廣泛的病毒變異亞種，但也存在藥物相互作用擔(dān)憂。隨著奧密克戎的大流行，感染者癥狀減弱，對Paxlovid的需求似乎也并不是那么強(qiáng)烈。不過，Paxlovid上市1周就獲得了7600萬美元收入，截至2022年2月初的合同銷售額可能已經(jīng)達(dá)到了220億美元。

NO.3 BTK

2021年，全球范圍內(nèi)沒有新的BTK抑制劑上市，市場仍有5款產(chǎn)品占據(jù)，規(guī)模也是達(dá)到了110億美元以上。不過，市場份額仍是伊布替尼一品獨大，但是增長幅度和趨勢已經(jīng)明顯放緩。

伊布替尼增勢放緩一方面是因為沒有新適應(yīng)癥上市，另一方面是遭受阿卡替尼和澤布替尼的競爭。盡管如此，在來那度胺專利過期后，伊布替尼或?qū)⒊蔀槟[瘤領(lǐng)域的新晉小分子“王者”。

2021年，阿卡替尼和澤布替尼增勢都十分明顯，分別達(dá)到2.18億美元和12.38億美元。其中，澤布替尼國內(nèi)銷售為1.012億美元，幾乎占到全球銷量的一半。

小野制藥和吉利德的Velexbru（tirabrutinib）以及諾誠健華的奧布替尼分別只在日本和中國上市。2021年，奧布替尼實現(xiàn)銷售收入2.41億元人民幣；此外，基于BTK抑制劑在多發(fā)性硬化癥（MS）領(lǐng)域的潛力，渤健與諾誠健華達(dá)成許可及合作協(xié)議，諾誠健華于2021年9月收到了渤健1.25億美元首付款。

BTK C481S突變的新一代產(chǎn)品進(jìn)展不斷，特別是Pirtobrutinib在2021年ASH會議上公布的數(shù)據(jù)再次彰顯競爭優(yōu)勢。數(shù)據(jù)顯示，無論是BTK治療疾病進(jìn)展還是不耐受停藥，接受Pirtobrutinib治療都具有顯著療效，特別是CLL/SLL患者中，優(yōu)勢更加明顯。

NO.4 HER2

ADC藥物的成功，特別是DS-8201的橫空出世，讓HER2再次成為熱門領(lǐng)域的競爭靶標(biāo)。盡管曲妥珠單抗、帕妥珠單抗已然落幕，但HER2領(lǐng)域能夠與其匹敵的競爭藥物依然沒有出現(xiàn)。目前，專利期的HER2創(chuàng)新藥受關(guān)注的也不外乎妥卡替尼、馬吉妥昔單抗、恩美曲妥珠單抗（Kadcyla）、trastuzumab deruxtecan（Enhertu）和維迪西妥單抗。

可以說，恩美曲妥珠單抗在專利期藥物中仍是主要的市場霸主，作為首個實體瘤領(lǐng)域的ADC藥物，憑借近22億美元的銷售業(yè)績排在首位。2021年，Kadcyla業(yè)績增長主要得益于早期乳腺癌輔助治療這一適應(yīng)癥的驅(qū)動，不過增幅和增長的絕對值較2020年都有所降低，特別是2022年又將面臨Enhertu在二線乳腺癌適應(yīng)癥上的競爭，增長趨勢或許會進(jìn)一步放緩。

Enhertu在2021年的全球收入為4.26億美元，相較于2020年實現(xiàn)翻倍（2.02億美元）。2021年，Enhertu在Her2陽性乳腺癌的頭對頭臨床III期研究中披露積極數(shù)據(jù)，相比 Kadcyla顯著改善患者OS，在FDA優(yōu)先審評加速下有望2022年上半年獲得批準(zhǔn)。

維迪西妥單抗是首個國產(chǎn)HER2 ADC藥物，2021年實現(xiàn)銷售收入8400萬元。同時，通過與Seagen達(dá)成的授權(quán)協(xié)議，榮昌生物收到2億美元的首付款。

不過，馬吉妥昔單抗卻不樂觀。2021年，全年度收入僅1230 萬美元，甚至不抵一些曲妥珠單抗生物類似物的市場表現(xiàn)。同時，在確證性臨床研究中，也沒有相對于曲妥珠單抗顯示OS獲益。

NO.5 雙特異性抗體

隨著生物技術(shù)的發(fā)展以及國產(chǎn)PD-1/L1藥物開發(fā)浪潮練中的錘煉，國內(nèi)抗體藥物的開發(fā)技術(shù)也在不斷提升，雙特異性抗體、三特異性抗體甚至四特異性抗體等諸多形式的藥物不斷涌現(xiàn)。因此，基于PD-1/L1、CD3、CD47、4-1BB、HER2和CLDN18.2等靶點組合的多特異性抗體成為受青睞的藥物。目前，發(fā)布了《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》征求意見，對于雙特異性抗體的未來臨床開發(fā)或?qū)⑻峁┲笇?dǎo)意義。

基于醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)，全球批準(zhǔn)上市的雙抗類藥物共5款，分別為羅氏艾美賽珠單抗（factor IXa/factor X，2017年上市）、安進(jìn)貝林妥歐單抗（CD19/CD3，2014年）、Trion公司卡妥索單抗（EpCAM/CD3，2009年上市，適應(yīng)癥撤銷）、強(qiáng)生amivantamab（EGFR/c-Met，2021年上市）和羅氏faricimab（VEGF-A/Ang2，2022年上市）。

但在市場表現(xiàn)方面，只有獲批血友病的艾美賽珠單抗超越了重磅藥物門檻，2021年收入為30.22億瑞士法郎；此外，貝林妥歐單抗安進(jìn)披露的數(shù)據(jù)為4.72億美元。Amivantamab作為備受關(guān)注的EGFR/c-Met雙特異性抗體，也是首個二線治療EGFR exon 20 肺癌的獲批藥物，強(qiáng)生并未公布其2021年內(nèi)7個月的銷售業(yè)績。

NO.6 自身免疫疾病

自身免疫疾病通常是由于機(jī)體內(nèi)的免疫系統(tǒng)異常對自身抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)造成自身機(jī)體傷害的一系列疾病，全球已經(jīng)發(fā)現(xiàn)超過80種自身免疫性疾病，包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等。

自身免疫疾病藥物在全球制藥企業(yè)的業(yè)務(wù)中占據(jù)越來越重要的位置。前10家企業(yè)，自免領(lǐng)域的業(yè)務(wù)收入就超過900億美元，可見體量之大。

2021年全球自身免疫疾病業(yè)務(wù)巨頭TOP10

說明：1）業(yè)務(wù)總收入以公司披露數(shù)據(jù)為準(zhǔn)，沒有明確數(shù)據(jù)則計算相關(guān)產(chǎn)品合計收入。2）主要考慮創(chuàng)新性藥物，不考慮激素、干擾素、環(huán)孢素等早期非專利產(chǎn)品。

2021年，JAK靶點可謂是自免領(lǐng)域“最操心”的藥物。在托法替布安全性數(shù)據(jù)公布之后，所有藥物的上市申請都被FDA按下延遲鍵，雖然最終修改了產(chǎn)品標(biāo)簽、添加了黑框警告之后陸續(xù)放行。但是，JAK產(chǎn)品的預(yù)期普遍下調(diào)，市場估值也不能同日而語。

Humira可能是這個領(lǐng)域“最幸運”的產(chǎn)品，雖然提前丟了藥王的名頭，但也在生命周期內(nèi)敲開了200億美元大門，也不枉費艾伯維專利“森林法則”的捭闔。Bimzelx（bimekizumab）可能是“最悲情”代表，盡管一口氣在在頭對頭研究中相繼擊敗司庫奇尤單抗、烏司奴單抗、阿達(dá)木單抗等一眾明星產(chǎn)品，但2021年上市銷售的4個月內(nèi)，并未打開歐盟市場，收入僅400萬歐元。當(dāng)然，主要還是因為只獲批了銀屑病一項適應(yīng)癥，卻面對瑞莎珠單抗、古塞庫單抗、依奇珠單抗、阿普米司特、烏司奴單抗、阿達(dá)木單抗及其生物類似物等眾多“王者”叢立，也難怪禮來在mirikizumab臨床研究結(jié)果優(yōu)于司庫奇尤單抗的情況下，也不謀求上市申請。

總之，自免領(lǐng)域“頭牌”眾多，IL-4Rα、IL23p19、17A/IL-17F、PDE4、JAK/Tyk、CD20等重磅藥物之間的頭對頭研究更是令人眼花繚亂。2022年，這個領(lǐng)域?qū)⒃俅窝堇[怎樣的“風(fēng)云際會”，也只能拭目以待。

NO.7 CDK4/6

CDK4/6 是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期(G1 期)向 DNA 復(fù)制期(S 期)轉(zhuǎn)變。CDK4/6 抑制劑將細(xì)胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。

2021年，CDK4/6 抑制劑領(lǐng)域的競爭趨勢也沒有太大變化，依舊是Ibrance一家獨大，Verzenio和Kisqali奮起直追。

2021年，Ibrance銷售額為54.37億美元，相對于2020年來說，只增加了4550萬美元。因此，輝瑞在2021年以6.5億美元的預(yù)付款、潛在14億美元的里程碑和3.5億美元的股權(quán)投資，獲得Arvinas的PROTAC產(chǎn)品ARV-471全球合作開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益。輝瑞此舉也不難理解，勢在守護(hù)自己在該領(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

輝瑞哌柏西利和禮來阿貝西利也都在國內(nèi)獲批上市，諾華的利柏西利和先聲藥業(yè)引進(jìn)的曲拉西利也處于上市申請階段。不過，曲拉西利的適應(yīng)癥有所差異，并不會改變CDK4/6 抑制劑在乳腺癌的競爭格局，反倒是恒瑞上市了國內(nèi)首款CDK4/6 抑制劑達(dá)爾西利，會迎來怎樣的商業(yè)化表現(xiàn)，特別是在恒瑞目前境遇之下，自然值得關(guān)注。

NO.8 GLP-1R

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進(jìn)而產(chǎn)生降低血糖的作用。GLP-1受體激動劑類降糖藥物的優(yōu)點在于低血糖事件的發(fā)生率明顯低于胰島素，而且可以減少食物攝取和延緩胃排空，有利于控制體重，可以保護(hù)胰島β細(xì)胞功能。

當(dāng)前，全球范圍內(nèi)共上市8款GLP-1R激動劑類降糖藥（不含復(fù)方制劑），2021年全球市場規(guī)模大約為155億美元，主要還是被諾和諾德和禮來把控。

GLP-1受體激動劑領(lǐng)域，雖然競爭者眾，但格局似乎已定。禮來憑借Trulicity（度拉糖肽）依舊穩(wěn)坐GLP-1單品老大，但相對諾和諾德的早已不是絕對優(yōu)勢。因此，GLP-1R/GIP雙激動劑tirzepatide的市場表現(xiàn)將至關(guān)重要。Tirzepatide已經(jīng)申請上市，此前在多個大型III期SURPASS研究中顯示優(yōu)勢療效，并且在與司美格魯肽的“頭對頭”PK中也獲得成功。除此之外，tirzepatide還被開發(fā)用于治療肥胖以及合并肥胖的射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭、NASH等。

諾和諾德方面，自然也守正出奇。核心產(chǎn)品司美格魯肽（Ozempic）皮下注射制劑銷售收入為337.05億丹麥克朗（約53.59億美元），口服制劑Rybelsus銷售收入為48.38億丹麥克朗（約7.69億美元），二者合計貢獻(xiàn)385.43億丹麥克朗（約61.28億美元收入）。而隨著減肥適應(yīng)癥的放量，有望繼續(xù)保持增長。利拉魯肽（Victoza）雖然下滑已成事實，但2021年仍有23.93億美元收入，特別是中國區(qū)在Victoza進(jìn)入醫(yī)保后的快速放量，同比增長45%達(dá)到15.44億丹麥克朗（約15.92億元）。

此外，諾和諾德為了更好地與禮來的Trulicity競爭，以及應(yīng)對即將上市的tirzepatide，發(fā)起了司美格魯肽高劑量適應(yīng)癥的擴(kuò)展申請?？梢灶A(yù)見，禮來和諾和諾德將在2022年繼續(xù)“相恨相殺”。

NO.9 CAR-T療法

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法即從患者的血液中提取T細(xì)胞，并在體外對這些細(xì)胞進(jìn)行基因改造，給它們裝上識別癌細(xì)胞表面特定抗原的“嵌合抗原受體”（CAR），使這些細(xì)胞能夠靶向在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的靶抗原。然后，將這些改造之后的細(xì)胞進(jìn)行大量擴(kuò)增，再輸注回患者體內(nèi)，從而增大CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的存活率。CAR-T細(xì)胞在患者體內(nèi)一旦存活，將繼續(xù)繁殖，最終實現(xiàn)對癌細(xì)胞的攻擊。

當(dāng)前，全球共有7款CAR T 產(chǎn)品上市。2021年，國內(nèi)也進(jìn)入細(xì)胞治療元年，復(fù)星凱特引進(jìn)的阿基侖賽（Yescarta）和藥明巨諾瑞基奧侖賽相繼獲批上市。2022年，傳奇生物開發(fā)的西達(dá)基奧侖賽也被FDA批準(zhǔn)上市，創(chuàng)造了CAR T領(lǐng)域的國內(nèi)傳奇。

細(xì)胞療法領(lǐng)域是吉利德在腫瘤領(lǐng)域的戰(zhàn)略高地，吉利德憑借2款產(chǎn)品仍在穩(wěn)步擴(kuò)大市場版圖。Yescarta在2021年銷售額為6.9億美元，較去年增加23%；Tecartus首個完整財年也實現(xiàn)1.7億美元銷售收入。近期，阿基侖賽在大 B 細(xì)胞淋巴瘤（LBCL）中又獲得了里程碑式批準(zhǔn)，成為首個可用于二線淋巴瘤治療的 CAR-T，也有望在美國的市場規(guī)模繼續(xù)擴(kuò)大。同時，馬里蘭州弗雷德里克的 CAR-T 制造工廠開始商業(yè)化生產(chǎn)，在南加州和阿姆斯特丹的現(xiàn)有產(chǎn)能上又提供了新保障，而產(chǎn)能的保障正是諾華早期競爭受限的因素。

諾華的Kymriah是FDA批準(zhǔn)的首款CAR-T細(xì)胞療法，隨著覆蓋范圍的擴(kuò)大，在2021年銷售額達(dá)到5.87億美元，同比增長24%。去年10月，Kymriah第3項適應(yīng)癥上市申請獲美國FDA和歐盟EMA受理，用于既往接受二線治療后復(fù)發(fā)或難治性（r/r）濾泡性淋巴瘤(FL)成年患者。

BMS在CAR-T領(lǐng)域也有兩個產(chǎn)品上市，Breyanzi和Abecma在2021年合計貢獻(xiàn)2.51億美元。不過，Breyanzi由于面對諾華和吉利德的同類產(chǎn)品競爭，首年業(yè)績表現(xiàn)并不如意，僅8700萬美元。同時，Abecma在2022年也將面臨傳奇生物和強(qiáng)生合作的西達(dá)基奧侖賽的競爭。BMS對Breyanzi寄予厚望，視其為未來兩年對BMS銷售額提供重要貢獻(xiàn)的5款藥物之一，并預(yù)計2029年可實現(xiàn)30+億美元收入。

NO.10 PCSK9

PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9）是一種神經(jīng)細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化酶，不但參與肝臟再生，調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，還能與肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，干擾LDLR的再循環(huán)，降低肝臟從血液中清除 LDL-C 能力，進(jìn)而導(dǎo)致高膽固醇血癥。研究表明，PCSK9水平與膽固醇、ox-LDL、甘油三酯顯著相關(guān)，是他汀類藥物之后公認(rèn)的最有效的降脂靶點。

2021年，PCSK9領(lǐng)域的競爭格局同樣沒有變化，也沒有新玩家進(jìn)入。全球范圍內(nèi)上市的3款 PCSK9 抑制劑，在2021年達(dá)到了15.5億美元的市場規(guī)模，安進(jìn)Repatha市場份額占比依舊最高。

不過，安進(jìn) 2022 年的銷售額可能并不會增長太多，有分析師預(yù)測甚至低于2021年的表現(xiàn)，主要原因是諾華的Leqvio（inclisiran）競爭。但是，inclisiran在歐洲2021年的銷量僅1200萬美元，2022年將登錄美國市場。

Leqvio在維持劑量期間每六個月給藥一次，而Repatha至少每月一次。分析師認(rèn)為，Inclisiran 整體的低價策略可以讓諾華在與保險公司的報銷談判和折扣空間中獲得更大的影響力，能夠在Repatha和Praluent因支付者障礙而陷入困境的領(lǐng)域中嶄露頭角。

國內(nèi)企業(yè)中，信達(dá)、恒瑞、康融東方和君實生物等也有PCSK9抑制劑產(chǎn)品的布局，且四家產(chǎn)品也處于Ⅲ期臨床。近期，信達(dá)生物在2022年美國心臟病學(xué)會年會公布了PCSK-9抑制劑（IBI306）治療中國雜合子型家族性高膽固醇血癥的III期臨床結(jié)果，顯示IBI306相對于安慰劑組，在12周LDL-C水平較基線下降的百分比有顯著改善，并計劃今年提交IBI306新藥上市申請。

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