作者：白露

惡性黑色素瘤是一種起源于皮膚黑色素細(xì)胞的腫瘤，其惡性程度高，是第三大常見的皮膚癌，并被認(rèn)為是皮膚癌相關(guān)死亡的主要原因。局部和遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（分別為III期和IV期）的預(yù)后各不相同，但通常很差，III期的5年生存率為13%~69%，IV期低至6%。

隨著免疫治療的興起，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑的應(yīng)用，晚期黑色素瘤患者的生存期顯著延長。未來以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為基礎(chǔ)的治療模式將逐漸改善惡性黑色素瘤患者的生存。

4月27日，Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)布的一篇文章，從當(dāng)前療法、新興療法和市場指標(biāo)三個(gè)維度對惡性黑色素瘤市場進(jìn)行了分析：免疫檢查點(diǎn)將持續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位，聯(lián)合療法逐漸增加。

當(dāng)前療法

在過去10年中，針對PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑、小分子BRAF和MEK抑制劑，以及包含這些類別藥物的聯(lián)合方案革新了惡性黑色素瘤的治療。

約40%~50%的惡性黑色素瘤患者表達(dá)BRAFV600激活突變。3種BRAF/MEK抑制劑聯(lián)合療法已被批準(zhǔn)用于治療BRAFV600突變陽性的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。它們分別是：維莫非尼+考比替尼（Zelboraf+Cotellic；羅氏/基因泰克/日本中外制藥）；達(dá)拉非尼+曲美替尼（Tafinlar+Mekinist；諾華）；恩可非尼+比尼替尼（Braftovi+Mektovi；輝瑞）。相比于單劑BRAF抑制劑，它們將被優(yōu)先使用。其中，達(dá)拉非尼+曲美替尼也被批準(zhǔn)用于BRAFV600突變陽性的淋巴結(jié)受累患者（局部晚期或III期疾?。┩耆谐蟮妮o助治療。這是唯一被批準(zhǔn)作為輔助治療的BRAF/MEK抑制劑組合。

PD-1抑制劑納武利尤單抗（Opdivo；百時(shí)美施貴寶）和帕博利珠單抗（Keytruda；默沙東）在各種癌癥的治療模式中確立了牢固的地位。它們的適應(yīng)癥標(biāo)簽寬泛，涵蓋了不可切除的轉(zhuǎn)移性癌癥的治療，以及淋巴結(jié)受累并接受了完全切除的患者的輔助治療。2021年12月，F(xiàn)DA進(jìn)一步擴(kuò)大了帕博利珠單抗的標(biāo)簽范圍，將完全切除的具有很高疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的IIB-C期患者包括在內(nèi)；納武利尤單抗正在同一條件下進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)。

雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷，如PD-1抑制劑納武利尤單抗和 CTLA-4 抑制劑伊匹木單抗（Yervoy；百時(shí)美施貴寶）也被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。這種聯(lián)合療法顯示出前所未有的6年中位總生存期（OS），而不到十年前的生存期僅為6?9個(gè)月。2022年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一種靶向LAG-3和PD-1的新型first-in-class免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合Opdualag（百時(shí)美施貴寶），它是納武利尤單抗+relatlimab固定劑量組合，用于治療不可切除的轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。在其III期試驗(yàn)RELATIVITY-047中，與納武利尤單抗單藥療法相比，該聯(lián)合療法的中位無進(jìn)展生存期（PFS）增加了一倍多，并顯示出與納武利尤單抗相似的安全性。Opdualag也正在被評估作為III-IV期黑色素瘤完全切除后的輔助治療（RELATIVITY-098）。

包含PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Tecentriq；羅氏/基因泰克/日本中外制藥）、BRAF抑制劑維莫非尼和MEK抑制劑考比替尼的三聯(lián)療法，為晚期BRAFV600突變陽性患者提供了另一種一線治療方案。盡管三聯(lián)療法的中位PFS和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間比BRAF/MEK二聯(lián)療法更長，但它缺乏成熟的OS數(shù)據(jù)，并且具有更高的毒性。另一個(gè)由PD-1抑制劑（帕博利珠單抗）和BRAF/MEK抑制劑（恩可非尼/ 比尼替尼）組成的三聯(lián)療法正在III期 STARBOARD試驗(yàn)中被評估作為晚期黑色素瘤的一線治療。

Talimogene laherparepvec（Imlygic；安進(jìn)）是一種溶瘤病毒病灶內(nèi)局部療法，具有持久的抗腫瘤活性。它被批準(zhǔn)用于治療初次手術(shù)后出現(xiàn)不可切除的皮膚、皮下和淋巴結(jié)病變的復(fù)發(fā)患者。

新興療法

惡性黑色素瘤在研管線主要為包含現(xiàn)有療法（如PD-1抑制劑）及新型療法的組合療法。具體可參照下表。

表1 | 部分皮膚惡性黑色素瘤在研療法

注：HDAC=histone deacetylase; IDO=indoleamine 2,3-dioxygenase; TLR9=toll-like receptor 9 （來源：Nature Reviews Drug Discovery）

侖伐替尼（Lenvima；Eisai）是多種酪氨酸激酶抑制劑，其與帕博利珠單抗聯(lián)合正在一項(xiàng)III期試驗(yàn)（LEAP-003）中被研究作為不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一線治療。該療法還在LEAP-004 II期試驗(yàn)中，被評估用于接受抗PD-1/PD-L1治療后進(jìn)展的患者，中位OS為14個(gè)月。

組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑HBI-8000，即西達(dá)本胺（Hiyasta；HUYABIO）聯(lián)合納武利尤單抗的口服療法正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，用于先前未接受免疫檢查點(diǎn)抑制治療的晚期惡性黑色素瘤患者。西達(dá)本胺是深圳微芯生物自主研發(fā)的具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)且獲全球?qū)＠跈?quán)的亞型選擇性HDAC抑制劑，于2014年12月在中國獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性外周T細(xì)胞淋巴瘤。

處于III期臨床試驗(yàn)階段的還有兩種病灶內(nèi)療法。第一種是TLR9激動劑vidutolimod（Checkmate Pharmaceuticals），它以生物病毒樣顆粒的形式被遞送，可激活先天免疫系統(tǒng)。該藥物正在被研究與納武利尤單抗聯(lián)用，作為晚期黑色素瘤的一線治療藥物（CMP-001-011），并已獲得FDA的快速通道資格。第二種是daromun（Nidlegy，Philogen），這是一種雙重免疫細(xì)胞因子組合，包括L19-IL2（darleukin）和L19-TNF（fibromum），靶向纖連蛋白的EDB結(jié)構(gòu)域。Daromun正在被評估作為IIIB–C期黑色素瘤的新輔助療法。

一些治療性疫苗也正在進(jìn)行惡性黑色素瘤的臨床試驗(yàn)，它們都與PD-1抑制劑聯(lián)合使用進(jìn)行評估。其中最為領(lǐng)先的是IO102-IO103（IO Biotech），這是一種基于肽的疫苗，旨在靶向2,3-dioxygenase（IDO）和PD-L1。在III期試驗(yàn)IOB-013/KN-D18中，IO102-IO103聯(lián)合帕博利珠單抗正在被評估作為未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一線療法。其他治療性疫苗是基于mRNA的，正在進(jìn)行II期試驗(yàn)。BNT111（BioNTech）由一組固定的4種mRNA編碼的腫瘤相關(guān)抗原組成，目前正在被評估與cemiplimab (Libtayo; 賽諾菲/再生元）聯(lián)用，治療 PD-1復(fù)發(fā)或難治性不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。BioNTech（與基因泰克合作）有另一種基于mRNA的惡性黑色素瘤候選疫苗BNT122（autogene cevumeran），一種新抗原和患者特異性療法。Moderna和默沙東還聯(lián)合開發(fā)了一種新抗原特異性基于mRNA的個(gè)性化疫苗mRNA-4157，與帕博利珠單抗聯(lián)合使用。

過繼性細(xì)胞療法用于不可切除或轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤還處于早期臨床開發(fā)階段。Lifileucel（Iovance Biotherapeutics）和ITIL-168（Instal Bio）是自體腫瘤浸潤淋巴（TIL）細(xì)胞療法，正在多隊(duì)列II期試驗(yàn)中進(jìn)行研究。其中，Lifileucel處于兩項(xiàng)試驗(yàn)中：針對接受過PD-1治療患者的試驗(yàn)（C-144-01）和針對未接受PD-1治療患者的試驗(yàn)，包括與帕博利珠單抗聯(lián)用的評估（IOV-COM-202）。Lifileucel基于C-144-01試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，獲得了FDA的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法資格認(rèn)定。ITIL-168在接受過PD-1治療的患者中作為單藥療法進(jìn)行評估 (DELTA-1)，并獲得FDA孤兒藥認(rèn)證。

諾華正在開發(fā)靶向PD-1和LAG-3的聯(lián)合療法，即spartalizumab+LAG525。其正處于II期試驗(yàn)PLATforM中，被評估用于先前治療過的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。

Tebentafusp（Kimmtrak；Immunocore）是一種靶向gp100并與CD3抗體片段融合的雙特異性可溶性高親和力T細(xì)胞受體（TCR）療法 。在惡性黑色素瘤的Ib/II期試驗(yàn)中，該藥物與阿斯利康的PD-L1抑制劑度伐利尤單抗（Imfinzi）和/或CTLA-4抑制劑替西木單抗聯(lián)用。Tebentafusp于2022年1月成為第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的治療葡萄膜黑色素瘤的TCR療法。

市場指標(biāo)

2021年，惡性黑色素瘤療法在主要市場的銷售額為47億美元，其中大部分（72%）由免疫檢查點(diǎn)抑制劑持有：納武利尤單抗（14億美元）、帕博利珠單抗（13億美元）和伊匹木單抗（7.3億美元）。鑒于獲批療法的使用增加（包括標(biāo)簽擴(kuò)展）以及新藥的批準(zhǔn)，惡性黑色素瘤市場預(yù)計(jì)將以每年5%的速度增長，到2030年將達(dá)到72億美元（下圖）。

圖1 | 皮膚惡性黑色素瘤關(guān)鍵療法主要市場的估算銷售額（按藥物類別）。2021年（左）和2030年（右），美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本7個(gè)主要市場的銷售額。

預(yù)計(jì)在2021至2030年，檢查點(diǎn)抑制劑將繼續(xù)占據(jù)主導(dǎo)地位，到2030年將占據(jù)74%的市場份額。最近批準(zhǔn)的抗LAG-3/PD-1聯(lián)合療法Opdualag預(yù)計(jì)將成為最暢銷的療法（23億美元），其次是帕博利珠單抗（13億美元）和納武利尤單抗（12億美元）。盡管Opdualag無長期OS數(shù)據(jù)，但其與納武利尤單抗+伊匹木單抗相比可觀的療效（就PFS而言）以及更小的副作用將促進(jìn)該療法的使用，從而推動銷售。

在2021至2030年間，聯(lián)合療法在惡性黑色素瘤市場將逐漸增加。預(yù)計(jì)到2030年，聯(lián)合療法將占據(jù)約58%的份額（42億美元）。BRAF/MEK抑制劑組合預(yù)計(jì)占總市場的15%；恩可非尼+比尼替尼將成為2030年商業(yè)上最成功BRAF/MEK療法（7.06億美元）。含有PD-1/PD-L1和BRAF/MEK抑制劑的三聯(lián)療法由于其高毒性、高成本以及與其他組合療法的競爭，預(yù)計(jì)難以獲得市場份額。

2021至2030年，其他值得關(guān)注的入市玩家包括first-in-class的TIL療法lifileucel，預(yù)計(jì)2030年將獲得5.09億美元的收入。HDAC抑制劑HBI-8000和基于肽的疫苗IO102-IO103預(yù)計(jì)產(chǎn)生的市場影響較小，每種疫苗的獲益都不到1億美元，這主要是早期入市的聯(lián)合療法的競爭導(dǎo)致的。

參考資料：

Liseth M. Parra & Rachel M. Webster. The malignant melanoma market. Nature Reviews Drug Discovery. 2022.

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