到2022年底將陸續(xù)有16款PD-1/PD-L1單抗在國(guó)內(nèi)上市，競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)白熱化。

文 | Linan

當(dāng)萬金油PD-1遇上醫(yī)保談判，三年間，國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)真實(shí)銷售如何？“四小龍”中誰才是贏家？另一邊，國(guó)產(chǎn)PD-1頭部企業(yè)海外賽也開啟，牽手跨國(guó)藥企，闖關(guān)美國(guó)，征途是“星辰大?！保琍D-1逐漸成為國(guó)內(nèi)Biotech的練兵場(chǎng)......

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最新醫(yī)保價(jià)執(zhí)行，國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)首季業(yè)績(jī)揭曉

2021年雙十一前后，新一輪醫(yī)保談判開啟，各家PD-1企業(yè)攜新適應(yīng)癥入圍談判。信達(dá)和百濟(jì)神州的PD-1此次新增的主要是肺癌和肝癌等大適應(yīng)癥，降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保目錄的意愿更為強(qiáng)烈；君實(shí)、恒瑞的PD-1新增的主要是小適應(yīng)癥，降價(jià)壓力較小。

最終，信達(dá)、百濟(jì)神州、君實(shí)的PD-1新增適應(yīng)癥分別以62%、33%、8.9%的降幅進(jìn)入2021版醫(yī)保目錄。恒瑞放棄了自家PD-1新增適應(yīng)癥進(jìn)入醫(yī)保目錄的機(jī)會(huì)。

2021版醫(yī)保目錄自2022年1月1日落地執(zhí)行，至今已有四個(gè)月。近日，國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)相繼公布了2022年第一季度財(cái)報(bào)。數(shù)據(jù)顯示，信達(dá)生物、百濟(jì)神州的PD-1銷售成績(jī)旗鼓相當(dāng)，不過同比去年，兩家產(chǎn)品的銷售額一個(gè)下滑22%，一個(gè)增長(zhǎng)13%，君實(shí)則表示拓益同比、環(huán)比均顯著增長(zhǎng)，從低谷逐步回歸正常。具體如下：

君實(shí)生物：特瑞普利單抗注射液（商品名：拓益）在實(shí)行2021版國(guó)家醫(yī)保目錄新價(jià)格后，2022年第一季度實(shí)現(xiàn)銷售收入人民幣1.1億元，同比、環(huán)比均顯著增長(zhǎng)。君實(shí)表示，拓益國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的銷售活動(dòng)已經(jīng)走出低谷逐步回歸正常。

在2022年Q1財(cái)報(bào)里，信達(dá)生物并未直接透露PD-1信迪利單抗注射液（商品名：達(dá)伯舒）的銷售額。截至2022年一季度，信達(dá)已有7款產(chǎn)品獲批上市，總產(chǎn)品收入超過10億元，相比2021年同期持續(xù)保持兩位數(shù)增長(zhǎng)，該業(yè)績(jī)主要源于已獲批商業(yè)化產(chǎn)品組合的持續(xù)放量。這當(dāng)中，達(dá)伯舒新增三項(xiàng)一線大適應(yīng)癥進(jìn)入新版國(guó)家醫(yī)保目錄，該產(chǎn)品的患者使用率及銷量持續(xù)增長(zhǎng)。

據(jù)其合作伙伴禮來今年一季度財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)，信迪利單抗一季度銷售額8500萬美元，約合5.6億元人民幣，同比下滑22%，主要是由于醫(yī)保降價(jià)導(dǎo)致。醫(yī)保降價(jià)的影響從去年四季度開始顯現(xiàn)，并持續(xù)至今，銷售額則處于緩慢恢復(fù)階段。

百濟(jì)神州2022年一季報(bào)顯示，PD-1抗體藥物替雷利珠單抗（商品名：百澤安）一季度國(guó)內(nèi)銷售額5.57億元，上年同期為3.17億元，目前所有5項(xiàng)符合條件的獲批適應(yīng)癥已全部進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。據(jù)悉，醫(yī)保報(bào)銷范圍擴(kuò)大帶來的新增患者需求持續(xù)推動(dòng)了百澤安的市場(chǎng)滲透率和市場(chǎng)份額的擴(kuò)大。

由于沒有談判成功，恒瑞的卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）還是保持去年的價(jià)格。恒瑞2022年一季度實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)總收入54.8億，同比下降20.9%；實(shí)現(xiàn)歸母凈利潤(rùn)12.4億，同比下降17.4%。在艾瑞卡的銷售額上，恒瑞繼續(xù)保持神秘，并未對(duì)外界透露具體銷售數(shù)據(jù)。同時(shí)，其一季度顯示，進(jìn)一步加大創(chuàng)新投入力度，研發(fā)費(fèi)用達(dá)到10.07億元。

02

沉默的第一名，奮起直追的后來者

國(guó)產(chǎn)PD-1產(chǎn)品從2019年才開始陸續(xù)進(jìn)入商業(yè)化，從近年來的銷售情況來看，恒瑞的艾瑞卡雖然獲批晚，但是銷售額一直排在前列。

2020年，恒瑞的艾瑞卡全年銷售額近50億；2021年，雖然受85%的醫(yī)保降價(jià)影響較大，艾瑞卡銷售額下降15%至41億人民幣，但仍遙遙領(lǐng)先同行；君實(shí)的拓益雖然是首個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)PD-1，但是由于內(nèi)外因素影響，該產(chǎn)品也從先發(fā)優(yōu)勢(shì)上慢慢往下，不知未來能否跟上隊(duì)伍；信達(dá)和百濟(jì)神州的PD-1雖然銷售額不及恒瑞的，但整體上保持增速。

去年是恒瑞最為難過的一年，市值蒸發(fā)6000億，昔日的醫(yī)藥一哥寶座也拱手讓人，股價(jià)慘跌。即便是PD-1銷售依然排名第一位，老大哥也開始一聲不吭，甘心做沉默的銷售冠軍，不直接向外界披露這一產(chǎn)品的具體銷售額。然而，很多機(jī)構(gòu)還是從側(cè)面數(shù)據(jù)預(yù)估出來，即便增速為負(fù)，恒瑞的PD-1依然目前國(guó)產(chǎn)PD-1里賣得最好的。

同比呈負(fù)增長(zhǎng)，也確實(shí)沒有必要拿出來說。而且“老大哥”正醉心于轉(zhuǎn)型，依然保留著志在千里的雄心，陸續(xù)又上市多款產(chǎn)品，以及擁有數(shù)款潛力產(chǎn)品。只是目前，沒有幾款產(chǎn)品的銷售額能與PD-1媲美，而且國(guó)內(nèi)PD-1市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)白熱化，也給后續(xù)銷售帶來很多不確定因素。

抗癌神藥PD-1上市沒多久，醫(yī)保談判緊隨其后。從前兩年進(jìn)入醫(yī)保目錄的銷售情況來看——

2019年，信達(dá)生物的信迪利單抗以64%的降幅成功進(jìn)入醫(yī)保目錄，年費(fèi)用由28萬元降到9.67萬元/年，成為首個(gè)進(jìn)入醫(yī)保目錄的國(guó)產(chǎn)PD-1。2020年1月1日，2019版醫(yī)保目錄正式落地執(zhí)行，2020年信達(dá)生物的達(dá)伯舒創(chuàng)下了超22億的年銷售額，是同期內(nèi)未進(jìn)入醫(yī)保目錄的拓益的兩倍。醫(yī)保效應(yīng)，立竿見影。

2020年，君實(shí)、恒瑞、百濟(jì)神州的三款PD-1以平均78%的降幅全部納入醫(yī)保，年治療費(fèi)用直接降到5萬元/年。2021年3月1日起開始執(zhí)行醫(yī)保談判價(jià)格，縱觀2021年全年銷售額，恒瑞、君實(shí)的PD-1銷售下滑嚴(yán)重，其中最為嚴(yán)重的是君實(shí)。

在2021年財(cái)報(bào)里，恒瑞坦言，卡瑞利珠單抗價(jià)格降幅達(dá)85%，加上產(chǎn)品進(jìn)院難、各地醫(yī)保執(zhí)行時(shí)間不一等諸多情況，造成卡瑞利珠單抗銷售收入同比下降；君實(shí)則表示是因?yàn)殇N售團(tuán)隊(duì)頻繁調(diào)整，以及拓益僅有小適應(yīng)癥納入醫(yī)保目錄，2021年銷量雖然有所提升，但未能實(shí)現(xiàn)“以價(jià)換量”等因素而導(dǎo)致其PD-1銷售收入出現(xiàn)負(fù)增長(zhǎng)。

可以看到，“玩家”越來越多，即便有醫(yī)保放量，企業(yè)的銷售額再也沒有出現(xiàn)好幾倍增長(zhǎng)，市場(chǎng)在重新洗牌，甚至是有朝攤平趨勢(shì)發(fā)展。

2021年，信達(dá)、百濟(jì)神州、君實(shí)的PD-1新增適應(yīng)癥又進(jìn)一步降價(jià)進(jìn)入醫(yī)保目錄，按照70%、80%的醫(yī)保報(bào)銷比例（具體以地方為準(zhǔn)）來計(jì)算，患者醫(yī)保后年治療費(fèi)用可以低于1萬。只有恒瑞選擇了不降價(jià)，兩項(xiàng)新增加的鼻咽癌計(jì)劃在2022年與屆時(shí)獲批的新適應(yīng)癥一并再次申報(bào)。2022年的銷售成績(jī)，對(duì)于國(guó)產(chǎn)PD-1企業(yè)們來說也是一場(chǎng)實(shí)力較量。

截至目前，國(guó)內(nèi)共有13款PD-1/PD-L1藥物獲批上市，其中4家為進(jìn)口，9家為國(guó)產(chǎn)。值得關(guān)注的是，2021年新獲批的康方生物的派安普利單抗、康寧杰瑞的恩沃利單抗，分別于2021年8月和年底啟動(dòng)商業(yè)化，全年銷售額分別為2億、1161萬元。

據(jù)浦銀證券統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥最多的為百濟(jì)神州、恒瑞和默沙東的PD-1，均有8項(xiàng)適應(yīng)癥獲批，遙遙領(lǐng)先于其他競(jìng)品。除已獲批的產(chǎn)品外，嘉和生物的杰洛利單抗、樂普生物的普特利單抗、李氏大藥廠的首克注利單抗、科倫博泰的泰特利單抗以及恒瑞的PD-L1阿得貝利單抗也已申報(bào)上市，國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1賽道日益擁擠。

安信證券預(yù)計(jì)，到2022年底將陸續(xù)有16款PD-1/PD-L1單抗在國(guó)內(nèi)上市，競(jìng)爭(zhēng)愈發(fā)白熱化。這樣的情形，不論是對(duì)PD-1頭部企業(yè)還是后來者們來說，都不容盲目樂觀。

03

征途是“星辰大?！?，國(guó)產(chǎn)PD-1們緊盯海外市場(chǎng)

業(yè)內(nèi)戲稱，PD-1已經(jīng)成為了國(guó)內(nèi)Biotech的練兵場(chǎng)。這個(gè)比喻很形象。

國(guó)內(nèi)PD-1/PD-L1賽道擁擠，國(guó)內(nèi)企業(yè)紛紛盯向了更為廣闊的國(guó)際市場(chǎng)，也不約而同的與國(guó)外知名藥企們合作。

例如信達(dá)牽手禮來：2015年3月，兩家公司就首次宣布在腫瘤領(lǐng)域達(dá)成合作，包括將在中國(guó)共同開發(fā)和商業(yè)化信迪利單抗；2020年8月，禮來與信達(dá)生物進(jìn)一步擴(kuò)大信迪利單抗的合作范圍。禮來獲得該產(chǎn)品在中國(guó)以外地區(qū)的獨(dú)家許可，將助力其走向北美、歐洲及其他地區(qū)市場(chǎng)；2021年起，信達(dá)與禮來重新對(duì)信迪利單抗在國(guó)內(nèi)的銷售進(jìn)行了安排。據(jù)了解，信迪利單抗在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的推廣已經(jīng)全部交給信達(dá)來完成。

在2021年2月，君實(shí)與阿斯利康、Coherus分別達(dá)成合作，進(jìn)一步推廣特瑞普利單抗。其中，與Coherus就特瑞普利單抗的授權(quán)合作也是君實(shí)2021年總營(yíng)收中的重要來源之一。

——君實(shí)與阿斯利康制藥達(dá)成商業(yè)化合作，授予其特瑞普利單抗在中國(guó)大陸地區(qū)后續(xù)獲批上市的泌尿腫瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥的獨(dú)家推廣權(quán)，以及所有獲批適應(yīng)癥在非核心城市區(qū)域的獨(dú)家推廣權(quán)。不過，該合作不到一年就以分手“告吹”。

——君實(shí)與美國(guó)Coherus公司合作，君實(shí)授予Coherus特瑞普利單抗在美國(guó)和加拿大開發(fā)、制造、商業(yè)化、銷售及以其他方式開發(fā)特瑞普利單抗的獨(dú)占許可，并因此獲得1.5億美元的首付款，以及累計(jì)不超過3.8億美元的里程碑款，外加任何包含特瑞普利單抗的產(chǎn)品在Coherus區(qū)域內(nèi)年銷售凈額20%的銷售分成。

百濟(jì)神州選擇了諾華。2021年9月，百濟(jì)神州與諾華成功達(dá)成合作與授權(quán)協(xié)議，授權(quán)諾華在北美、歐洲和日本共同開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗。諾華支付6.5億美元首付款，以及至多15.5億美元潛在里程碑付款。

恒瑞則是從與美國(guó)企業(yè)合作轉(zhuǎn)戰(zhàn)韓國(guó)。2015年，恒瑞將卡瑞利珠單抗的海外權(quán)益出售給美國(guó)Incyte公司，但2018年2月，兩家公司終止合作開發(fā)；2020年4月20日，恒瑞與韓國(guó)CrystalGenomics Inc.公司簽署協(xié)議，以8775萬美元交易總額將卡瑞利珠項(xiàng)目許可給CG公司，同時(shí)獲得CG公司的銷售分成，CG公司將獲得卡瑞利珠單抗在韓國(guó)的獨(dú)家臨床開發(fā)、注冊(cè)和市場(chǎng)銷售的權(quán)利，被許可進(jìn)行研發(fā)和銷售卡瑞利珠單抗用于所有人類疾病......

另一邊，信達(dá)、君實(shí)、百濟(jì)神州、康方等已相繼向FDA提交了PD-1抗體藥物的BLA（生物制品執(zhí)照申請(qǐng)），并在今年陸續(xù)迎接FDA的“審判”。

2022年3月24日，美國(guó)FDA未能批準(zhǔn)信達(dá)生物信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者一線治療的上市申請(qǐng)。FDA建議信迪利單抗聯(lián)合化療與一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)療法進(jìn)行以總生存期為終點(diǎn)、多區(qū)域的非劣效性臨床試驗(yàn)。

2022年5月2日，原本極為有希望成為首個(gè)海外上市的PD-1產(chǎn)品，也因?yàn)橐咔榈纫蛩貢和?。君?shí)的特瑞普利單抗的BLA申請(qǐng)收到FDA的完整回復(fù)函，要求進(jìn)行一項(xiàng)質(zhì)控流程變更。君實(shí)計(jì)劃與在2022年仲夏之前重新遞交上市申請(qǐng)。

2021年9月，美國(guó)FDA受理了百濟(jì)神州的替雷利珠單抗的BLA，用于治療既往經(jīng)系統(tǒng)治療后不可切除、復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）患者。PDUFA目標(biāo)日期為2022年7月12日。2022年4月28日，百濟(jì)神州宣布，替雷利珠單抗聯(lián)合化療用于治療一線晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的全球3期臨床試驗(yàn)RATIONALE 306達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。

另外，2021年5月，康方生物派安普利單抗向美國(guó)FDA提交BLA申請(qǐng)，申請(qǐng)適應(yīng)癥為：三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。派安普利三線治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌已經(jīng)獲得了FDA授予突破性療法認(rèn)定和快速審批通道資格；恒瑞在2021年財(cái)報(bào)里透露，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌國(guó)際多中心Ⅲ期研究已在中國(guó)遞交上市申請(qǐng)，項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)已經(jīng)啟動(dòng)美國(guó)FDA的BLA/NDA遞交前的準(zhǔn)備工作，已完成與FDA的多輪溝通，計(jì)劃將在2022年遞交。

國(guó)產(chǎn)PD-1藥企們的海外爭(zhēng)奪賽也正熱鬧地進(jìn)行中。

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