作者：白露

中國(guó)新藥的臨床開(kāi)發(fā)和監(jiān)管審查隨著過(guò)去10年的監(jiān)管制度改革發(fā)生了重大變化。這些改革旨在鼓勵(lì)創(chuàng)新藥物的開(kāi)發(fā)，特別是針對(duì)罕見(jiàn)、嚴(yán)重或危及生命的疾病，以確?；颊吣芗皶r(shí)獲得治療。

為了評(píng)估改進(jìn)效果，北京大學(xué)臨床藥理研究所所長(zhǎng)崔一民博士與NMPA藥品審評(píng)中心副主任王濤及相關(guān)研究人員合作，分析了2010年至2020年間中國(guó)批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥物的IND和NDA申請(qǐng)數(shù)據(jù)，相關(guān)結(jié)果于5月5日發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery上。

首次IND申請(qǐng)數(shù)量急劇增加

從2010年到2020年，共1636種創(chuàng)新藥首次提交IND申請(qǐng)，平均年增長(zhǎng)率為32%（圖1）。其中，1410種藥物（86%）來(lái)自689家國(guó)內(nèi)公司。值得注意的是，與2016年相比，2017年創(chuàng)新藥的首次IND申請(qǐng)數(shù)量增加了78%，其中化學(xué)藥品和治療用生物制品分別增加了60%和159%。

圖1 | 創(chuàng)新藥IND申請(qǐng)年度數(shù)量。根據(jù)藥物類型，這些藥物被分為3大類。（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

在完成的1466項(xiàng)首次IND審查中，1404項(xiàng)（96%）獲得批準(zhǔn)。被拒絕的原因主要包括：申請(qǐng)后缺乏研究信息導(dǎo)致的溝通不暢、藥物臨床獲益風(fēng)險(xiǎn)比不合理、違反臨床診斷基本原則等。

創(chuàng)新藥的首次IND申請(qǐng)和獲批數(shù)量顯著增加，其中首次獲批IND的創(chuàng)新藥數(shù)量以每年35%的速度增長(zhǎng)。這與2015年7月中國(guó)監(jiān)管改革措施的出臺(tái)時(shí)間一致，表明有效緩解了申請(qǐng)積壓，鼓勵(lì)了藥物創(chuàng)新。

創(chuàng)新藥物的NDA獲批數(shù)量少，但正在增長(zhǎng)

2010年至2020年有101種創(chuàng)新藥遞交了NDA申請(qǐng)，其中58種創(chuàng)新藥獲得批準(zhǔn)。近年來(lái)，遞交和獲批的NDA數(shù)量總體上仍保持增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)（圖2），尤其自2015年7月以來(lái)，已有42種（72%）創(chuàng)新藥獲得了批準(zhǔn)。

圖2 | 創(chuàng)新藥物的NDA申請(qǐng)年度數(shù)量。（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

在完成的66項(xiàng)首次NDA審查中，58項(xiàng)（88%）獲得批準(zhǔn)。不批準(zhǔn)的主要原因是藥物或臨床研究設(shè)計(jì)的重大缺陷、不同開(kāi)發(fā)階段使用的研究樣本不一致，以及檢查期間發(fā)現(xiàn)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不真實(shí)。

在已獲批的58種創(chuàng)新藥中，37種是中國(guó)NMPA批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（NME），21種是已在國(guó)外批準(zhǔn)或銷售的藥物，包括傳統(tǒng)疫苗、血液制品、細(xì)胞因子等。14種（24%）是孤兒藥，其中13種符合美國(guó)FDA孤兒藥標(biāo)準(zhǔn)。此外，40種創(chuàng)新藥（69%）獲得優(yōu)先審評(píng)，其中35種（88%）在2015年7月后獲得批準(zhǔn)。這些數(shù)據(jù)表明，監(jiān)管改革措施，如2015年8月推出的優(yōu)先審評(píng)，鼓勵(lì)了藥企的創(chuàng)新。

腫瘤是創(chuàng)新藥的主要領(lǐng)域，大多數(shù)處于早期開(kāi)發(fā)階段

首次IND申請(qǐng)獲批創(chuàng)新藥的主要治療領(lǐng)域?yàn)槟[瘤（864個(gè), 62%）、感染（166個(gè), 12%）、內(nèi)分泌疾?。?2個(gè), 5%）和心血管疾?。?0個(gè), 4%）。2016年，首次IND申請(qǐng)獲批的腫瘤藥物數(shù)量顯著增加，增長(zhǎng)率為133%（圖3）。

圖3 | 2010–2020年中國(guó)創(chuàng)新藥不同治療領(lǐng)域的趨勢(shì)。治療領(lǐng)域根據(jù)產(chǎn)品的首次獲批適應(yīng)癥分類。（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

在首次IND申請(qǐng)獲批的創(chuàng)新藥中，705個(gè)（50%）至少達(dá)到了I期研究階段，而286個(gè)（20%）和108個(gè)（8%）藥物分別達(dá)到了II期和III期研究階段。不過(guò)，大多數(shù)抗癌藥（57%）尚未完成I期研究（圖4a）。

圖4 | 創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)概況。a）主要治療領(lǐng)域；b）藥物靶點(diǎn)。藥物可以針對(duì)單個(gè)靶點(diǎn)，也可以針對(duì)多個(gè)靶點(diǎn)。（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

中國(guó)主要處于快速跟進(jìn)和逐步創(chuàng)新階段，目前只有3種NDA獲批的創(chuàng)新藥物是first-in-class，它們是：本維莫德、甘露特鈉和羅沙司他。靶向EGFR、PDL1和HER2的藥物有40多種（圖4b），其中靶向EGFR的獲批藥物（4個(gè)）和臨床試驗(yàn)階段的藥物（64個(gè)）最多。然而，值得注意的是，多個(gè)藥物集中在相同靶點(diǎn)和適應(yīng)癥將會(huì)降低新藥創(chuàng)新的效率。

IND和NDA的批準(zhǔn)效率加快，但臨床試驗(yàn)的速度未提高

如圖5所示，改革后（2015年7月–2020年12月）的IND批準(zhǔn)時(shí)間比改革前（2010年1月–2015年6月）縮短414天（分別為87天和501天）。同樣地，與改革前相比，改革后藥物的NDA批準(zhǔn)時(shí)間縮短了441天（分別為924天和483天）。

圖5 | 2010-2020年創(chuàng)新藥批準(zhǔn)的時(shí)間長(zhǎng)度。（來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery）

2018年7月，NMPA將藥物臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)程序調(diào)整為默示許可證制度。就整個(gè)臨床試驗(yàn)階段的時(shí)間長(zhǎng)度而言，這兩個(gè)流程的差異并不顯著（分別為2572天和2688天），而在改革后，IND批準(zhǔn)到第一個(gè)受試者參加臨床試驗(yàn)的時(shí)間比改革前多59天（分別為328天和269天）（圖5）。

提高臨床試驗(yàn)效率是中國(guó)鼓勵(lì)創(chuàng)新的重要改革方向。然而，這受到多個(gè)因素的影響，如倫理審查效率、研究人員的經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)資源。此外，具有相同靶點(diǎn)和適應(yīng)癥的藥物目前集中在同一臨床試驗(yàn)階段，加劇了對(duì)臨床試驗(yàn)效率的影響。解決這些問(wèn)題需要對(duì)國(guó)家臨床試驗(yàn)?zāi)芰M(jìn)行戰(zhàn)略性升級(jí)。

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總的來(lái)說(shuō)，中國(guó)的監(jiān)管改革促進(jìn)了國(guó)內(nèi)醫(yī)療創(chuàng)新。獲批IND和NDA數(shù)量以及這些批準(zhǔn)所需的時(shí)間趨勢(shì)表明，改革的影響總體上是有益的。然而，具有相同靶點(diǎn)產(chǎn)品的重復(fù)和低效臨床試驗(yàn)過(guò)程將影響真正有意義的創(chuàng)新藥物從IND到NDA批準(zhǔn)的進(jìn)展。

參考資料：

Xian Su, et al. Trends in innovative drug development in China. Nature. (2022)

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