文丨章成

據(jù)FiercePharma統(tǒng)計(jì)，全球2021年總營收TOP20的企業(yè)榜單出爐，強(qiáng)生、輝瑞、羅氏等制藥巨頭依然牢固占據(jù)榜單，值得注意的是，得益于mRNA疫苗的良好表現(xiàn)，Moderna和BioNTech首次進(jìn)入前20，實(shí)現(xiàn)銷售額幾十倍增長。新冠疫情使mRNA這項(xiàng)技術(shù)首次從實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)品上市，并展現(xiàn)出其巨大的價(jià)值及潛力，對mRNA相關(guān)技術(shù)產(chǎn)品的關(guān)注達(dá)到空前程度。

01mRNA疫苗簡介

mRNA（核糖核酸酶）是由DNA的一條鏈轉(zhuǎn)錄并攜帶遺傳信息，指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成的一類單鏈核苷酸。mRNA疫苗治療原理則是編碼一種或多種目標(biāo)抗原的mRNA遞送到宿主體內(nèi)，翻譯表達(dá)出目標(biāo)抗原，從而使機(jī)體識別抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)。mRNA研究始于1960年代，由于在體外不穩(wěn)定，缺乏良好的遞送系統(tǒng)，故研究進(jìn)展較慢，在mRNA新冠疫苗上市之前，mRNA的研究均在實(shí)驗(yàn)室。目前mRNA疫苗主要分為2種，非復(fù)制型mRNA和自擴(kuò)增型mRNA，非復(fù)制型mRNA結(jié)構(gòu)較為簡單，包括5’帽子端，ORF開放閱讀框，5’和3’結(jié)構(gòu)以及poly A尾結(jié)構(gòu)（如圖A），目前大部分在研及上市mRNA疫苗均為此類。而自增型mRNA在此基礎(chǔ)上加入一段可編碼RNA依賴性RNA聚合酶復(fù)合物的序列（如圖B），可編碼病毒蛋白在體內(nèi)完成復(fù)制擴(kuò)增，因此自擴(kuò)增型mRNA疫苗可通過小劑量獲得較高水平的抗原表達(dá)，但缺點(diǎn)也是顯而易見的，制備復(fù)雜，且復(fù)制蛋白可能會帶來非預(yù)期的免疫反應(yīng)，Arcturus Therapeutics公司開發(fā)的自擴(kuò)增RNA疫苗 ARCT-154已進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

圖1: 復(fù)制型和非復(fù)制型mRNA疫苗結(jié)構(gòu)

來源：網(wǎng)絡(luò)，侵刪

疫苗一般包括滅活病毒疫苗，病毒載體疫苗，重組蛋白疫苗，DNA疫苗等，對比疫苗技術(shù)路線及接種效果，mRNA疫苗有以下優(yōu)勢：

1、研發(fā)生產(chǎn)效率高：mRNA可編碼表達(dá)全抗原表位，面對病毒抗原的變異，編碼不同抗原的mRNA遵循相同的設(shè)計(jì)和工藝流程，并且mRNA生產(chǎn)不依賴于細(xì)胞培養(yǎng)，體外轉(zhuǎn)錄工藝成熟，具有較高的合成生產(chǎn)效率。

2、安全性高：相比于DNA疫苗由整合到遺傳物質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)，mRNA疫苗進(jìn)入細(xì)胞后，于細(xì)胞質(zhì)進(jìn)行蛋白翻譯，不會造成插入突變的風(fēng)險(xiǎn)，且mRNA易于代謝，對機(jī)體危害較小。mRNA疫苗生產(chǎn)中也不涉及病毒成分，安全性較高。

3、免疫效率高：mRNA疫苗進(jìn)入體內(nèi)，表達(dá)病毒特異性蛋白不僅能誘導(dǎo)體液免疫，同時(shí)通過抗原呈遞作用引起T細(xì)胞免疫作用。

單獨(dú)mRNA在體液中易被酶降解或者吞噬系統(tǒng)吞噬，且需要穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)才能發(fā)揮作用，故對遞送系統(tǒng)要求較高，通常需要具備以下能力：

（1）能夠包裹mRNA成功通過體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)不被RNA降解酶或者單核-吞噬細(xì)胞吞噬；

（2）遞送系統(tǒng)與細(xì)胞膜具有生物相容性，通過胞吞作用將將mRNA遞送到細(xì)胞內(nèi)；

（3）進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)遞送系統(tǒng)能及時(shí)釋放出攜帶mRNA。

目前研發(fā)的遞送系統(tǒng)包括脂質(zhì)納米顆粒，陽離子脂質(zhì)體，陽離子納米乳，聚合物，細(xì)胞穿膜肽以及新型藥物載體等，脂質(zhì)納米顆粒（LNP）是目前最主流的遞送系統(tǒng)，BioNTech和Moderna公司上市的mRNA疫苗均應(yīng)用LNP遞送系統(tǒng)。

02mRNA疫苗上市和臨床進(jìn)展

2018年全球mRNA藥物市場規(guī)模為34.3億美元，2020年上升至39.2億美元，年復(fù)合增長率為7%，未來全球mRNA藥物將保持穩(wěn)中有升態(tài)勢，根據(jù)波士頓咨詢公司發(fā)表在nature子公司的文章預(yù)測，到2035年mRNA疫苗總體市場規(guī)模達(dá)到約120億美元，同時(shí)mRNA疫苗的成功上市也將為治療性mRNA疫苗和mRNA治療藥物帶來市場機(jī)會。2020年BioNTech和Moderna兩款mRNA疫苗獲批上市，Ⅲ期臨床試驗(yàn)疫苗保護(hù)效力分別為95%和94.1%，雖有注射局部疼痛、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生率超過50%，但學(xué)界認(rèn)為其已知和潛在獲益遠(yuǎn)超過不良風(fēng)險(xiǎn)，作為FDA緊急批準(zhǔn)上市的兩款疫苗，生產(chǎn)公司BioNTech和Moderna公司一戰(zhàn)成名，2021年銷售額分別達(dá)到188億美元和185億美元，成為炙手可熱的mRNA行業(yè)領(lǐng)軍企業(yè)，mRNA藥物的研發(fā)包含傳染病防治、腫瘤治療以及遺傳病治療等領(lǐng)域，通過梳理兩家企業(yè)mRNA疫苗管線布局（如表1），在mRNA疫苗領(lǐng)域布局管線豐富，主要為傳染病預(yù)防性疫苗，以防治COVID-19和流感為主。

圖2: 全球mRNA藥物市場規(guī)模預(yù)測

來源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫

表1：BioNTech和Moderna公司mRNA疫苗研發(fā)管線

來源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫

疫苗行業(yè)四大巨頭輝瑞、默沙東、賽諾菲、GSK長期占據(jù)全球主要市場份額，在mRNA方面通過合作收購等方式加深行業(yè)布局力度，如輝瑞與Biontech合作的BNT162b2為其2021年帶來367.81億美元的銷售額，賽諾菲與Biontech、默沙東與Moderna都合作推進(jìn)mRNA在腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究，GSK與Curevac則在傳染病防治領(lǐng)域展開合作。

國內(nèi)方面，進(jìn)展最快的則是沃森生物引進(jìn)艾博生物聯(lián)合軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研發(fā)的mRNA疫苗ARCoV，Ⅲ期臨床現(xiàn)場工作已結(jié)束，正在進(jìn)行后續(xù)數(shù)據(jù)整理和血清檢測工作，此款疫苗優(yōu)勢2℃-8℃儲存和運(yùn)輸條件、單人份預(yù)灌封劑型，非常便于冷鏈運(yùn)輸和接種使用，此前2021年9月份，新冠疫苗產(chǎn)業(yè)化基地mRNA模塊化疫苗生產(chǎn)廠房建成并交付使用，年產(chǎn)能達(dá)到2億劑次，為國產(chǎn)首款mRNA疫苗的上市做了充足準(zhǔn)備。

斯微生物是國內(nèi)較早開展mRNA藥物研究的企業(yè)，其獨(dú)有的遞送系統(tǒng)LPP是以聚合物包載mRNA為內(nèi)核，磷脂結(jié)構(gòu)為外殼的雙層結(jié)構(gòu)，相比于LNP有更好的包載mRNA效果，根據(jù)該系統(tǒng)開發(fā)的mRNA疫苗SW0123已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。由于mRNA生物活性極易受溫度影響，已上市mRNA疫苗對儲存、運(yùn)輸都有嚴(yán)格要求，冷鏈運(yùn)輸或成為影響mRNA疫苗放量的主要因素之一，而瑞科吉生物研發(fā)的凍干mRNA疫苗通過調(diào)節(jié)mRNA-LNP制劑配方，加入合適的凍干保護(hù)劑，可實(shí)現(xiàn)疫苗在2度和25度條件下的制劑穩(wěn)定性，提高了mRNA疫苗的可及性。

另有云頂新耀、珠海麗凡達(dá)等多家企業(yè)申報(bào)mRNA疫苗在臨床試驗(yàn)研究中，在新冠疫苗的良好帶動下，頭部疫苗企業(yè)如沃森生物、智飛生物、康泰生物等通過與mRNA藥物創(chuàng)新企業(yè)（艾博生物、藍(lán)鵲生物、嘉晨西海）達(dá)成戰(zhàn)略合作協(xié)議，開展mRNA疫苗在防治傳染病領(lǐng)域的研究，整體市場處于快速發(fā)展中。

表2：國內(nèi)新冠病毒mRNA疫苗研發(fā)管線

來源：火石創(chuàng)造數(shù)據(jù)庫

03國內(nèi)mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展現(xiàn)狀

“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指出，緊跟疫苗技術(shù)發(fā)展趨勢，支持建設(shè)mRNA 疫苗，提高疫苗供應(yīng)鏈保障水平，支持疫苗企業(yè)和重要原輔料、耗材、生產(chǎn)設(shè)備、包裝材料企業(yè)協(xié)作，提高各類產(chǎn)品質(zhì)量技術(shù)水平。隨著mRNA疫苗商業(yè)化生產(chǎn)在即，對mRNA疫苗上游產(chǎn)業(yè)原料和設(shè)備需求將大幅增加。mRNA疫苗生產(chǎn)主要包括DNA原液生成、mRNA原液生成和遞送系統(tǒng)包裝三大步驟，涉及的原料主要包括酶類（RNA聚合酶、線性化酶、修飾酶、加帽酶）、DNA質(zhì)粒、脂質(zhì)以及分離純化材料等。金斯瑞可提供臨床前至商業(yè)化生產(chǎn)全流程所需質(zhì)粒，已與沃森生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，近岸蛋白、愷卡生物等均可提供翻譯及修飾所需酶原料。

mRNA疫苗生產(chǎn)設(shè)備主要包括發(fā)酵罐、一次性生物反應(yīng)器、層析柱、液相色譜、微流控設(shè)備等，國內(nèi)東富龍、金儀盛世、聚光科技等企業(yè)已突破國外的完全壟斷，實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)替代，均可提供相關(guān)設(shè)備或解決方案。

圖3: mRNA疫苗產(chǎn)業(yè)鏈

來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

04小結(jié)

mRNA疫苗在國內(nèi)市場處于一片藍(lán)海，雖尚未有產(chǎn)品獲批上市，但國外兩款新冠疫苗的上市極大的激發(fā)了市場熱情，國內(nèi)外對mRNA疫苗的研發(fā)均呈現(xiàn)蓬勃發(fā)展態(tài)勢，上游供應(yīng)鏈國產(chǎn)替代進(jìn)程加快，可以預(yù)見短期內(nèi)將有產(chǎn)品上市。

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