文 | Linan

新冠肺炎疫情爆發(fā)于2020年初，至今仍未完全消失。新冠病毒不斷變異，其中奧密克戎已經(jīng)成為了當(dāng)前全球主要流行病株。

兩年多的時(shí)間里，自首款被稱為“人民的希望”瑞德西韋開始，陸陸續(xù)續(xù)有一些新冠治療藥物出現(xiàn)在大眾視野，但隨著新冠病毒不斷地變異與進(jìn)化，也讓治療變得更加復(fù)雜化。人們對于新冠“特效藥”的期待一直未曾改變。

01新冠藥物研發(fā)現(xiàn)狀：與變異毒株競速

據(jù)國泰君安證券統(tǒng)計(jì)，截至2022年3月28日，全球獲批的新冠治療性藥物達(dá)10余款。主要以大分子生物藥中和抗體和小分子口服藥物為主。

其中，中和抗體在歐美國使用較廣，治療費(fèi)用高，現(xiàn)階段美國新冠中和抗體的定價(jià)普遍為2000美元/療程以上。由于中和抗體需要注射，口服小分子藥憑借給藥便捷、成本低等優(yōu)勢備受市場關(guān)注。

然而，最不得不面對的是，中和抗體主要靶向S蛋白發(fā)揮功能，而Omicron毒株產(chǎn)生的突變主要位于S蛋白，中和抗體的治療產(chǎn)生逃逸。今年以來，禮來、再生元、葛蘭素史克等多家藥企的中和抗體產(chǎn)品都因?qū)ν蛔冎隉o效而被停用或限制地區(qū)使用，給未來的治療帶來了許多不確定性。

新冠口服抗病毒藥則一般針對病毒酶結(jié)構(gòu)（RdRp、3CLpro、PLpro等）發(fā)揮功能，該位置產(chǎn)生突變的概率較低，因此新冠口服藥受新冠病毒突變影響較小。多款新冠口服藥均在體外表現(xiàn)出對Omicron毒株的抑制活性。

因此，小分子新冠口服藥成為當(dāng)前迎戰(zhàn)奧密克戎最寄予厚望的藥物。截至目前，全球有四款抗新冠口服藥獲批上市/緊急使用授權(quán)。國內(nèi)僅有輝瑞的Paxlovid獲批上市，且被納入醫(yī)保并在國內(nèi)用于臨床一線。此外，君實(shí)生物、真實(shí)生物、開拓藥業(yè)等旗下三款國產(chǎn)新冠口服藥臨床進(jìn)展最快。

宏觀來看，目前獲批上市的中和抗體、新冠口服藥等大部分藥物還是主要針對輕癥患者，以及阻止輕癥向重癥轉(zhuǎn)化。對于輕癥患者來說，可以選擇的治療方案也有許多。但是，對于中重癥新冠肺炎患者，仍然缺乏有效治療手段，是臨床亟需攻克的難題。

02降低新冠中重癥和死亡率，防控重中之重

2021年11月24日，南非首次向WHO報(bào)告了Omicron變異株感染病例。此后，短短10周內(nèi)Omicron變異株感染了約9000萬人，超過2020年全年的COVID-19報(bào)告病例數(shù)，其傳播速度比原始株提高10倍。在2個(gè)月內(nèi)，其原始毒株（21K，BA.1）就逐漸取代Delta成為全球主要流行株，引起全球關(guān)注。

Omicron也有一系列子變體，其中BA.2已經(jīng)在全球至少68個(gè)國家占據(jù)主要流行地位，而與此同時(shí)，BA.4、BA.5已經(jīng)成為了南非的主要變體。

整體來看，Omicron變異株感染病例大多為無癥狀或輕型病例，有朝流感化發(fā)展的趨勢，但是由于其傳染性強(qiáng)，對于高危人群的危害性依然不可小覷。

來自國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）最新的研究顯示：在馬薩諸塞州，新冠病毒變異株奧密克戎造成的超額死亡人數(shù)比德爾塔更多。而且所用時(shí)間更短：奧密克戎持續(xù)8周，德爾塔持續(xù)了23周。

當(dāng)前我國的主要流行毒株是奧密克戎BA.2亞型，這一毒株傳播速度快、隱匿性強(qiáng)，引發(fā)吉林、上海、香港等地出現(xiàn)了規(guī)模性疫情。

2022年5月22日，張文宏教授在一場學(xué)術(shù)交流中發(fā)表了對我國新冠肺炎最新研判。報(bào)告指出，隨著疫情形勢變化，奧密克戎已經(jīng)成為了我國當(dāng)前防控最大的挑戰(zhàn)。奧密克戎繁殖數(shù)（R0）為9.5，由于奧密克戎的中和效價(jià)因?yàn)椴《镜淖儺惗霈F(xiàn)了一定程度的逃逸，這使得已有的抗體治療和疫苗發(fā)生大幅效果的降低。

報(bào)告指出，脆弱人群是奧密克戎暴發(fā)以來的最大挑戰(zhàn)。奧密克戎會(huì)誘發(fā)一定程度的炎癥反應(yīng)，但是程度要弱于流感。但如果病人年齡比較大，且基礎(chǔ)疾病比較重，這種炎癥反應(yīng)有可能就是致死性的。

新冠肺炎疫情發(fā)生至今，盡管有核酸檢測、新冠疫苗、治療藥物等防控手段，但是面對短期內(nèi)可能不會(huì)消失的新冠病毒，降低新冠中重癥和死亡率的任務(wù)預(yù)計(jì)仍然是當(dāng)前防控中的重中之中。

03AI輔助篩選，部分候選藥物浮現(xiàn)

據(jù)權(quán)威學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)，盡管多數(shù)COVID-19患者僅出現(xiàn)輕中度癥狀，但15-20%的患者仍會(huì)出現(xiàn)由大量細(xì)胞因子產(chǎn)生而引起的過度炎癥，即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，并最終導(dǎo)致肺泡損傷及呼吸衰竭。

一旦患者出現(xiàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴，通常需要使用呼吸機(jī)。解決患者細(xì)胞因子風(fēng)暴是治療重癥新冠肺炎的有效手段之一，主要有抗細(xì)胞因子抗體或抗細(xì)胞因子受體抗體，這部分的藥物屈指可數(shù)。

在細(xì)胞因子療法中，此前僅有禮來/ Incyte的JAK抑制劑Baricitinib（巴瑞替尼）和羅氏的抗炎藥Tocilizumab獲得美國FDA的緊急使用授權(quán)，Humanigen的Lenzilumab提交了NDA，天境生物的Plonmarlimab，Kiniksa的Mavrilimumab、舒泰神的BDB-001在臨床試驗(yàn)中。今年5月11日，巴瑞替尼獲得FDA的正式批準(zhǔn)，用于補(bǔ)充氧氣、機(jī)械通氣或體外膜肺氧合（ECMO）的住院新冠成年患者治療。此外，巴瑞替尼還獲得世界衛(wèi)生組織（WHO）最新更新的新冠治療指南的推薦，用于治療有肺炎和缺氧表現(xiàn)的重癥患者。

此外，值得關(guān)注的是，在尋找中重癥新冠治療藥物的路上，華盛頓大學(xué)福瑞德·哈金森癌癥研究中心(Fred Hutchinson Cancer Research Center)團(tuán)隊(duì)也取得了一些前沿的研究成果。

該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2刺突蛋白N端可促進(jìn)免疫細(xì)胞中細(xì)胞因子的釋放，早在去年9月，哈金森癌癥研究中心的研究人員借助AI篩選，發(fā)現(xiàn)這一過程與JAK1、EPHA7、 IRAK1、MAPK12和MAP3K8等激酶相關(guān)，進(jìn)一步地篩選出多激酶抑制劑Ponatinib可以抑制這一炎癥風(fēng)暴的發(fā)生過程，Ponitinib的一個(gè)主要靶點(diǎn)即Bcr-Abl。

在此之前也有BCR-ABL抑制劑治療新冠藥物的相關(guān)研究。例如：2020年6月，荷蘭科學(xué)家在預(yù)印本期刊BioRxiv上發(fā)表文章，發(fā)現(xiàn)Bcr-Abl抑制劑Imatinib、Ponatinib可以μM級(jí)別親和力結(jié)合RBD，為其應(yīng)對新冠炎癥風(fēng)暴的作用機(jī)制提供了另一種解釋；2021年2月，荷蘭科學(xué)家在Blood Advances期刊上發(fā)表了一篇關(guān)于血液瘤激酶抑制劑對于新冠免疫調(diào)控的綜述文章，指出了JAK抑制劑、BCR-ABL抑制劑調(diào)控炎癥風(fēng)暴的機(jī)制和潛在治療價(jià)值。

Ponatinib是武田制藥研發(fā)生產(chǎn)的一款新型的口服活性多靶點(diǎn)TKI，既往已獲批慢性粒細(xì)胞白血病適應(yīng)癥。靶點(diǎn)包括BCR-ABL、VEGFR、PDGFR、FGFR、EPH、SRC家族、KIT、RET、TIE2和FLT3。目前已在BCR-ABL陽性的白血病中得到療效驗(yàn)證。

不過，公開信息顯示，彼時(shí)武田Ponatinib供應(yīng)不足，并未有額外劑量開展治療COVID-19的臨床試驗(yàn)。值得注意的是Ponatinib并非是Gujral團(tuán)隊(duì)篩選出的唯一潛在藥物。

就在不久前，2022年5月18日，哈金森癌癥研究中心的一項(xiàng)臨床前研究顯示Ponatinib的同靶點(diǎn)藥物奧雷巴替尼（耐立克?，olverembatinib）可高效抑制新冠病毒變異毒株奧密克戎（SARS-CoV-2-Omicron）誘導(dǎo)的人外周血單核細(xì)胞（PBMCs）中細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生，進(jìn)而提示奧雷巴替尼具有治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）尤其是中重度患者的潛力。

該研究成功發(fā)表在歐洲分子生物學(xué)組織旗下頂級(jí)期刊《EMBO Molecular Medicine》上，此次研究證實(shí)SARS-CoV-2-Omicron變異種NTD（Omicron-NTD）同樣可以顯著刺激PBMCs中釋放的多種細(xì)胞因子，包括IL-1β、IL-6及腫瘤壞死因子（TNF-α）等。相較巴瑞替尼和Ponatinib，奧雷巴替尼顯示了對于Omicron-NTD介導(dǎo)的細(xì)胞因子釋放更為強(qiáng)效的抑制作用。而巴瑞替尼本身已獲得在重癥新冠治療的雙重認(rèn)證，一方面從緊急授權(quán)使用到FDA的正式批準(zhǔn)，另一方面還獲得WHO最新指南推薦。這也讓外界對奧雷巴替尼治療潛力有了更多的期待。

奧雷巴替尼是亞盛醫(yī)藥原創(chuàng)1類新藥，具全球“best-in-class”潛力，已在中國獲批上市，用于治療任何TKI耐藥，并伴有T315I突變的慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，是中國首個(gè)且唯一獲批上市的第三代BCR-ABL抑制劑。

該研究結(jié)論僅是臨床前研究，具體療效如何還需要推進(jìn)到臨床試驗(yàn)中來看。不過，利用AI來篩選候選藥物，已經(jīng)減少了藥企試錯(cuò)成本。奧密克戎還在全球肆虐，若藥企將已上市的藥推進(jìn)臨床試驗(yàn)，相對于那些全新候選藥物來說，無疑更占有一定的優(yōu)勢。

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