6月2日，CDE公示擬將益方生物科技的D-1553片納入突破性治療，用于既往接受抗PD-(L)1 治療和/或化療后出現(xiàn)疾病進展，并經(jīng)檢測確認(rèn)存在 KRAS G12C 突變且無其它驅(qū)動基因突變或重排（如 EGFR，ALK 和 ROS1）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。

D-1553是益方生物自主研發(fā)的KRAS G12C突變的口服抑制劑，在臨床前研究中顯示出優(yōu)異的選擇性及腫瘤抑制效果。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫顯示，從全球范圍來看， D-1553已針對非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等適應(yīng)癥啟動了多項臨床試驗。在國內(nèi)，D-1553于2021年1月首次啟動臨床，成為國內(nèi)首款自主研發(fā)并進入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑；此后，于2021年4月首次公示臨床。

D-1553 國內(nèi)項目進展

來自：Insight 數(shù)據(jù)庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

在 2022 AACR 年會上，益方生物首次公布了 D-1553 在癌癥患者中的臨床數(shù)據(jù)。

在一項針對攜帶 KRAS G12C突變的晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者的國際多中心 I 期研究中 ， D-1553 在 22 例患者中耐受性良好 ，沒有觀察到任何劑量限制性毒性。在21 例可評估的患者中，觀察到 19.0% 確認(rèn)的客觀緩解率 ，疾病控制率為 85.7%。

另一項由上海胸科醫(yī)院陸舜教授為主要研究者，針對攜帶 KRAS G12C 突變的NSCLC 患者的研究包括了59 例患者，其中 52 例為可評估療效的患者，客觀緩解率達到 40.4%，疾病控制率達到 90.4%。

KRAS G12C 抑制劑市場潛力大

KRAS 是 Kirsten 鼠肉瘤病毒原癌基因同源體，是人類癌癥中最常出現(xiàn)突變的致癌基因之一，而 G12C 是 KRAS 最常見的突變之一，此前有研究顯示，KRAS G12C 突變陽性在肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌及膽管癌中較為常見，其突變約發(fā)生在 14% 的肺腺癌（NSCLC 最常見亞型）、4% 的大腸癌和 2% 的胰腺癌中。因此，KRAS G12C 抑制劑有望成為該類腫瘤患者的有效治療手段。

根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，2015 年至 2019 年，全球主要 KRAS G12C 突變陽性癌癥的發(fā)病人數(shù)從 26.3 萬人增長至 29.3 萬人，并預(yù)計于 2024 年增長至 33.5 萬人。

然而，目前在全球范圍內(nèi)僅有一款 KRAS G12C 抑制劑獲批上市，即安進 Sotorasib（代號 AMG510，商品名 LUMAKRAS），于去年 5 月獲 FDA 批準(zhǔn)上市，用于治療既往至少接受過一次系統(tǒng)治療的攜帶 KRAS G12C 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。Sotorasib 首年上市，銷售額就達 9 千萬美元，足見該類產(chǎn)品的市場潛力。

Sotorasib 全球項目概覽

來自：Insight 數(shù)據(jù)庫 （http://db.dxy.cn/v5/home/）

此外，由于 KRAS G12C 靶點具有廣泛適用性（包括非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等），安進的 AMG510 獲批，預(yù)計全球 KRAS G12C 突變陽性藥物市場將快速增長，從 2024 年的 31 億美元增長到 2030 年的 148 億美元，期間復(fù)合年增長率為 30.1%。

資料來源：Frost & Sullivan

可以預(yù)見的是，中國 KRAS G12C 突變陽性藥物市場在藥物獲批后也將獲得快速增長，從 2025 年的 32 億元增長到 2030 年的 215 億元，期間復(fù)合年增長率為 46.5%。

資料來源：Frost & Sullivan

賽道競爭激烈，誰將成為國內(nèi)首款？

由于其可觀的市場前景，當(dāng)前已吸引國內(nèi)外多家企業(yè)前赴后繼地投入到同類靶點產(chǎn)品的布局中。據(jù) Insight 數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球共有49款KRAS G12C抑制劑在研，處于臨床階段的有20款。而在國內(nèi)，共有15款在研產(chǎn)品，其中已有14款進入臨床階段。

KRAS G12C 抑制劑國內(nèi)布局情況

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當(dāng)前進展最快的是再鼎醫(yī)藥的Adagrasib，正在開展 III 期臨床試驗，有希望成為下一個獲批的 KRAS G12C 抑制劑。去年 6 月，再鼎醫(yī)藥宣布與 Mirati Therapeutics 達成合作，以 6500 萬美元預(yù)付款 + 2.73 億美元里程碑金額獲得 Adagrasib 的大中華區(qū)開發(fā)和獨家商業(yè)化權(quán)利。

近期，Mirati 剛宣布了一項 Adagrasib 在 KRYSTAL-1 隊列研究 2 期注冊臨床隊列數(shù)據(jù)。共有 132 名 患者接受了治療。在入組的患者中，98% 的患者在化療后或聯(lián)合化療之前接受過 PD-1/L1 抑制劑治療，中位隨訪時間為 12.9 個月。初步結(jié)果顯示：Adagrasib 在 KRAS G12C突變的非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）為 44%，疾病控制率（DCR）為 81%，反應(yīng)持續(xù)時間 (DOR) 的中位數(shù)為 12.5 個月。

值得注意的是，此前安進也披露了Sotorasib 的試驗數(shù)據(jù)，Sotorasib 在 KRAS G12C 突變的 NSCLC 患者的 2 年總生存率 (OS) 為 32.5%，客觀緩解率(ORR) 為 40.7%，DCR 為 83.7%，DOR 的中位數(shù)為 12.3 個月。

由此可見，Adagrasib 的 ORR 略高于 Sotorasib （44% VS 40.7%） ，但不存在顯著差異，且由于并非頭對頭臨床研究，因此無法作出優(yōu)劣分析，當(dāng)前仍需時間驗證。

目前，Adagrasib 的新藥申請已被受理，并正在接受 FDA 加速批準(zhǔn)審查，上市許可申請近期已提交給歐洲藥品管理局。若能在境外獲批上市，想必也能助力其在國內(nèi)的開發(fā)進程。

緊隨其后的就是益方生物的 D-1553，當(dāng)前正在開展 II 期臨床試驗。

D-1553 國內(nèi)臨床項目甘特圖

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此外，另有 5 款產(chǎn)品在國內(nèi)已處于 I/II 期臨床階段，信達/勁方的 GFH925、蘇州澤璟生物的 ZG19018、濟煜醫(yī)藥的 JMKX001899 、加科思的 JAB-21822 以及諾華制藥的 JDQ443。

其中，信達/勁方的 GFH925 于 2021 年 5 月首次向 NMPA 遞交臨床申請，同年 8 月啟動了一項 I/II 期臨床。隨后 9 月，信達生物與勁方醫(yī)藥達成合作，信達將作為獨家合作伙伴獲得勁方 GFH925 在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。

GFH925 醫(yī)藥交易

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在本次 2022 ASCO 年會上也披露了科思亦 KRAS G12C 抑制劑的一項臨床試驗數(shù)據(jù)。在 JAB-21822 用于治療晚期實體瘤的 I/II 期臨床試驗中，53 例患者參與了 5 個不同劑量組的試驗，其中共有 33 例患者經(jīng)歷過至少一次的治療后腫瘤評估，包括 22 例非小細(xì)胞肺癌、9 例結(jié)直腸癌、2 例胰腺癌。

在 400mg/d 和 800mg/d 的劑量組中，非小細(xì)胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）為70%（7/10），疾病控制率（DCR）為 100%（10/10）。且無劑量限制性毒性。當(dāng)前該項臨床試驗仍在進行中。

在國內(nèi)另有 7 款產(chǎn)品也已進入臨床階段，而君實生物的 JS116 也在今年 3 月份剛申報臨床。當(dāng)前國內(nèi) KRAS G12C 抑制劑競爭異常激烈，誰將成為國內(nèi)首款，仍未可知。

JS116 國內(nèi)項目進展

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