文丨泠然

炎癥疾病，一直是僅次于癌癥的第二大治療領(lǐng)域，是生物醫(yī)藥領(lǐng)域最富的一個(gè)富礦。在這座富礦里，誕生了多款重磅炸彈藥，例如蟬聯(lián)多年“藥王”的阿達(dá)木單抗。

但炎癥疾病是一大類(lèi)疾病，且機(jī)制十分復(fù)雜，目前仍蘊(yùn)含著無(wú)數(shù)的未滿足的臨床需求，下一個(gè)“神藥”是什么？

沖擊130億歐元目標(biāo)

Dupixent再獲批重磅適應(yīng)癥

近日，賽諾菲/再生元重磅抗炎藥Dupixent（dupilumab，度普利尤單抗）喜訊接連。

5月21日，Dupixent斬獲第四個(gè)適應(yīng)癥，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Dupixent用于治療12周歲以上、體重40公斤以上的嗜酸性食管炎（EoE）。自此，Dupixent成為FDA批準(zhǔn)的唯一一個(gè)治療EoE的藥物。Dupixent既往獲批的適應(yīng)癥有：中重度特異性皮炎（AD）、哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴息肉（CRSwNP）。

5月31日，美國(guó)FDA又受理了Dupixent的補(bǔ)充生物制品許可申請(qǐng)（sBLA）并授予優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療成人結(jié)節(jié)性癢疹。PDUFA日期是2022年9月30日。如果獲批，Dupixent將是美國(guó)首款也是唯一一款專門(mén)用于治療結(jié)節(jié)性癢疹的藥物。

2022年4月在美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)（AAD）年會(huì)上公布的PRIME2 III期試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，Dupixent可顯著改善結(jié)節(jié)性癢疹的瘙癢和皮損癥狀。

此外，Dupixent進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)適應(yīng)癥還包括手部濕疹、瘢痕疙瘩、過(guò)敏性角膜炎等，可謂全方位涵蓋2型炎癥反應(yīng)相關(guān)疾病。

EoE是由2型炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的慢性炎性疾病，會(huì)導(dǎo)致患者食管變窄、進(jìn)食疼痛，嚴(yán)重時(shí)，患者無(wú)法獲得充足的熱量和營(yíng)養(yǎng)攝入，導(dǎo)致生活質(zhì)量變差、出現(xiàn)抑郁等精神疾病風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)節(jié)性癢疹患者臨床表現(xiàn)為持續(xù)的劇烈瘙癢，并伴有肥厚性皮損（即結(jié)節(jié)），遍布身體大部分皮膚。嚴(yán)重者表現(xiàn)為皮膚灼燒感、刺痛感和麻刺感。

作為賽諾菲目前最為倚重的產(chǎn)品，Dupixent在2型炎癥性疾病如皮膚科、變態(tài)反應(yīng)、呼吸科科室，該產(chǎn)品在品牌新藥處方量（NBRx）上遙遙領(lǐng)先。據(jù)賽諾菲預(yù)測(cè)，Dupixent的最高銷(xiāo)售將達(dá)130億歐元以上。

2型炎癥疾病逐年攀升

IL-4R靶點(diǎn)應(yīng)用前景廣闊

特異性皮炎（Atopic dermatitis,AD）是一種常見(jiàn)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎性、系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)以劇烈瘙癢和多形性皮癥為主。對(duì)于中重度AD患者來(lái)說(shuō)，疾病影響日常生活及患者精神狀態(tài)，嚴(yán)重者伴發(fā)睡眠障礙和抑郁等精神疾病。國(guó)外相關(guān)的研究顯示，AD在成人患者中的發(fā)病率約為2%-10%，在兒童患者中高達(dá)15%-30%。

根據(jù)賽諾菲中國(guó)聯(lián)合多家國(guó)內(nèi)健康媒體的中國(guó)首個(gè)五地青少年皮膚健康調(diào)研顯示，在北京、廣州、杭州、成都、西安地區(qū)8551名12~17歲青少年中，有47.65%的青少年曾受皮膚相關(guān)疾病困擾，24.15%的青少年經(jīng)濕疹、過(guò)敏反復(fù)發(fā)作后確診了特應(yīng)性皮炎，并且確診患者中一半以上合并過(guò)敏性鼻炎。

根據(jù)1998年和2014年的流行病調(diào)查結(jié)果顯示，我國(guó)特性應(yīng)皮炎的患病率從0.69%增加至12.94%。結(jié)合我國(guó)巨大的人口基數(shù)，AD治療的臨床需求十分巨大。

近年來(lái)，隨著環(huán)境的變化，青少年2型炎癥反應(yīng)相關(guān)性疾病發(fā)病率逐年上升。既往對(duì)于特應(yīng)性皮炎、結(jié)節(jié)性癢疹、過(guò)敏性鼻炎等的治療以類(lèi)固醇激素為主。對(duì)于嚴(yán)重的特異性炎癥青少年患者，過(guò)往的臨床治療手段十分有限，類(lèi)固醇激素的治療效果容易反復(fù)且對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育影響較為嚴(yán)重。

研究顯示IL-4和IL-13是誘導(dǎo)和維持2型炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞因子。其中IL-4是分化因子，誘導(dǎo)Th2細(xì)胞產(chǎn)生，同時(shí)也是B細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，激活嗜酸性粒細(xì)胞。IL-13具有相似的作用。由Th2介導(dǎo)的2型炎癥參與包括與皮膚黏膜相關(guān)的屏障免疫，該免疫反應(yīng)的過(guò)度激活是造成AD等相關(guān)疾病的原因。

針對(duì)相關(guān)致病靶點(diǎn)研發(fā)藥物是腫瘤藥物研發(fā)的基礎(chǔ)理念。Dupixent是將這一研發(fā)理念移植到皮膚病領(lǐng)域的先行者。Dupixent（Dupilumab，度普利尤單抗）是由賽諾菲和再生元聯(lián)合開(kāi)發(fā)的全人源化IgG單克隆抗體。該單抗針對(duì)的靶點(diǎn)為IL-4Rα上同時(shí)結(jié)合IL-4以及IL-13的亞基，因此能同時(shí)阻斷IL-4以及IL-13的信號(hào)傳導(dǎo)。

2017年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Dupixent用于治療成人重度至重度特應(yīng)性皮炎。2020年6月在國(guó)內(nèi)首次批準(zhǔn)用于治療成人特異性皮炎，商品名為達(dá)必妥，目前已進(jìn)入國(guó)內(nèi)醫(yī)保目錄。2022年2月，度普利尤單抗注射液獲得NMPA批準(zhǔn)，拓展用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的6歲及以上兒童和成人中重度特應(yīng)性皮炎。

自上市后，Dupixent適應(yīng)癥范圍不斷拓寬，銷(xiāo)售額逐年飆升，賽諾菲年報(bào)/季報(bào)顯示，Dupixent 2018年銷(xiāo)售收入達(dá)7.88億歐元；2019年達(dá)20.74歐元（約合22.49億美元），同比增長(zhǎng)152%。2020年全球銷(xiāo)量為35.34億歐元。2021年全球銷(xiāo)售額達(dá)52.49億歐元；同比增長(zhǎng)48.53%。預(yù)計(jì)未來(lái)銷(xiāo)售峰值可突破100億歐元。

2017-2021年Dupixent銷(xiāo)售收入情況

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

國(guó)內(nèi)多家藥企布局IL-4R靶點(diǎn)新藥

IL-4R是治療2型炎癥相關(guān)疾病的重要靶點(diǎn)。據(jù)公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，隨著IL-4R靶向藥物滲透率的提高，預(yù)計(jì)2024年IL-4R抗體藥物的全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額將達(dá)約122億美元，中國(guó)市場(chǎng)將達(dá)約6.07億美元。

Dupixent 是IL-4R單抗中的佼佼者，它的成功使得不少企業(yè)爭(zhēng)相追逐IL-4R靶點(diǎn)。

目前國(guó)內(nèi)布局IL-4R單抗的生物制藥企業(yè)有康諾亞（CM-310）、康乃德（CBP-201）、麥濟(jì)生物（MG-K10）、康方生物（AK120）、荃信生物（QX-005-N）、三生國(guó)?。?11）等。

全球在研IL-4R靶點(diǎn)新藥

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

期待未來(lái)國(guó)產(chǎn)IL-4R單抗的陸續(xù)上市，能造福更多飽受2型炎癥相關(guān)疾病困擾的青少年患者。

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