近日報道消息，葛蘭素史克(GSK)表示其呼吸道合胞病毒(RSV)候選疫苗在一項三期試驗中已取得積極成果，試驗達到主要終點并且沒有發(fā)現(xiàn)意外安全性問題。同時，候選疫苗針對RSV的A型病毒和B型病毒的保護效力一致，而且對70歲以上老年人的保護效力也類似。這一III期臨床試驗的詳細結(jié)果將在同行評議科學(xué)期刊上發(fā)表，并且在未來的科學(xué)會議上發(fā)布。此疫苗為第一個在60歲及以上的成年人群體中顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義療效的RSV候選疫苗。

據(jù)了解，GSK計劃立即與監(jiān)管機構(gòu)合作，并預(yù)計在今年下半年提交監(jiān)管報告。為此，GSK有望成為第一個研發(fā)出RSV疫苗上市的企業(yè)。

RSV是什么

呼吸道合胞病毒( Respiratory Syncytial Virus，RSV)，是引起嬰幼兒、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原體，是導(dǎo)致支氣管炎和肺炎的主要原因，發(fā)病癥狀類似于感冒。雖然感染RSV病毒對于正常成人來說表現(xiàn)為頭疼、發(fā)炎等常規(guī)感冒癥狀，但對嬰幼兒或老年人等弱勢群體來說，RSV的威脅可能是致命的。不幸的是，直到目前還未研發(fā)出一款能夠預(yù)防RSV的疫苗上市，為此醫(yī)學(xué)界前仆后繼的對此類病毒的預(yù)防疫苗進行研發(fā)攻克。

RSV是常見的肺部傳染性病毒，目前還沒有針對該疾病的疫苗或特異性治療方法。阿斯利康的Synagis（Palivizumab，帕利珠單抗）是目前全球唯一獲得批準的RSV感染預(yù)防藥物，但其適應(yīng)證也僅僅是針對高風(fēng)險的早產(chǎn)兒，且價格非常昂貴，接種程序復(fù)雜。帕利珠單抗早在1998年已經(jīng)獲批上市，但至今仍未在國內(nèi)獲批。

RSV病毒基因組長約15.2kb，編碼11種蛋白質(zhì)。根據(jù)基因組序列RSV分為A、B兩種亞型，兩種亞型的毒株可同時引起傳播感染，但一般只有一種亞型的毒株占主導(dǎo)地位。其中兩個跨膜蛋白G蛋白和F蛋白是病毒的兩個主要保護性抗原。

RSV病毒結(jié)構(gòu)示意圖

（源自參考文獻）

RSV疫苗的發(fā)展歷程

RSV病毒發(fā)現(xiàn)于1957年，對于疫苗的研發(fā)也隨即展開。全球首個進入臨床研究的產(chǎn)品是輝瑞的RSV福爾馬林滅活疫苗，當時疫苗制備的常規(guī)手段即減活或滅活。

然而，問題出現(xiàn)了，這個疫苗不但沒有對接種者產(chǎn)生保護，反而出現(xiàn)了疾病增強作用（ERD，disease enhancement，即接種疫苗反而導(dǎo)致接種人群對下一次感染或其它病毒的感染更為敏感）。前后開展的多項研究均觀察到，受試者存在再次感染RSV病情加重的現(xiàn)象，甚至在一項研究中，試驗組的20個嬰兒16個病情嚴重需要住院治療, 住院率高達80%，其中還有兩個14個月和16個月的嬰兒死亡，而對照組21個受試者只有1個住院。就此FDA緊急叫停了所有RSV疫苗的臨床研究，并要求之后所有的RSV疫苗在開展臨床研究之前需要提供證據(jù)證明不會產(chǎn)生類似后果。

這一次重大事故直接導(dǎo)致很長一段時間的疫苗研發(fā)的停滯，直到近幾年才逐步發(fā)現(xiàn)，疾病增強的可能原因是疫苗激活了TH2-CD4+T細胞，從而導(dǎo)致相關(guān)細胞因子介導(dǎo)肺炎的發(fā)生，且這一現(xiàn)象尤其容易在嬰幼兒中發(fā)生；同時，研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，該滅活疫苗并不能誘導(dǎo)產(chǎn)生足夠的中和抗體對接種者起保護作用。

自RSV病毒被發(fā)現(xiàn)至現(xiàn)在的60多年時間里，國際疫苗巨頭公司輝瑞、GSK以及美國的Novavax都曾在這一領(lǐng)域摔倒。

比如，美國生物科技公司Novavax，就曾多次在RSV疫苗上遭遇重大失敗，一度處于破產(chǎn)邊緣。其研發(fā)的F蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax），曾一度被視作是最具潛力的RSV疫苗。該疫苗在1600名老年人參與的II期研究中大獲成功，Novavax的市值也一度被狂熱的投資人捧至22億美元。但這一成功沒有延續(xù)到III期結(jié)束，2016年9月公司宣布針對11,856 名60歲及以上老年人的III期臨床試驗失敗，結(jié)果未抵達主次要臨床終點。當時有媒體報道稱其為2016年最大的臨床研究悲劇事件，公司市值當即縮水80%至不足3億美元，并引發(fā)部分裁員。2019年2月28日，Novavax再度宣布該疫苗在孕婦中的研究未抵達主要終點，這項共有4,600名孕婦參與為期四年的研究，結(jié)果仍舊不理想。

RSV疫苗的市場潛力

據(jù)WHO統(tǒng)計，全球每年有6500萬兒童確診感染RSV，其中每年350萬兒童因RSV感染導(dǎo)致住院治療，2歲以下兒童感染率高達90%，而每年有16萬兒童因RSV病毒感染死亡。研究數(shù)據(jù)表明，2019年全球5歲以下兒童中有超過10萬人死于RSV引起的急性下呼吸道感染，其中近一半死亡（近4.6萬人）發(fā)生在6個月以下的兒童中。這相當于，全球5歲以下兒童中，每50人就有1人死于RSV感染，6個月以下兒童中，每28人就有1人死于RSV感染。

除兒童外，老年人和患有慢性肺部疾病的人感染RSV后也有很大概率會發(fā)展成重癥，甚至死亡。據(jù)估計每年全球65歲或以上成人中亦有5.5%感染RSV，兒童和老年人等弱勢群體由于免疫力較低或為感染RSV的主要原因。

據(jù)CDC稱，每年美國RSV在5歲以下兒童中造成約5.8萬人住院和100-500人死亡，在65歲以上人群中造成17.7萬人住院和1.4萬人死亡，在老年人感染人群中的致死率較高，應(yīng)引起重視。

幾十年來由于因RSV感染而導(dǎo)致的住院或死亡，不僅造成了對生命的威脅，對醫(yī)療系統(tǒng)的治療開支也是很大負擔，因此，一款能夠預(yù)防RSV病毒的疫苗，變得尤為重要和緊迫。RSV疫苗開發(fā)在過去十年中取得了重大進展，有望成為繼新冠疫苗之后，全球主要疫苗企業(yè)的下一個大目標。

根據(jù)預(yù)測，假設(shè)其中一些疫苗和抗體的商業(yè)化和推出到2024年 ，RSV 疫苗和抗體市場預(yù)計將在2024-2028年期間以38.90%的復(fù)合年增長率增長。預(yù)計2024年全球 RSV疫苗和抗體市場規(guī)模將達到25.6億美元，到2028年將增至95.3億美元。接近百億級美元的市場空間，將為疫苗企業(yè)帶來巨大的研發(fā)動力和可觀的業(yè)績增長空間。

競爭格局

目前，全球正在研制多種針對不同免疫對象的候選疫苗，包括減毒活疫苗、亞單位疫苗、載體疫苗和納米顆粒疫苗等，其中亞單位疫苗和納米顆粒疫苗適用于孕婦和老人，減毒活疫苗、載體疫苗和部分亞單位疫苗有望用于嬰幼兒突破方向。

近年來，隨著RSV分子生物學(xué)研究的深入和新型疫苗設(shè)計策略的應(yīng)用，RSV疫苗研究進展迅速。2019年9月4日，強生旗下的楊森（Janssen）公司宣布，美國FDA授予其在研RSV疫苗突破性療法認定，基于其臨床數(shù)據(jù)“與臨床可用護理標準相比，該疫苗顯示出實質(zhì)性改善”，該突破性療法認定代表著在預(yù)防RSV感染方面的一個重要突破。Janssen公司采用新病毒載體平臺的獨特特性，將表達RSV病毒融合蛋白的獨特特性，將表達RSV病毒融合蛋白的轉(zhuǎn)基因包裝在腺病毒載體中。

GSK 在 RSV 疫苗領(lǐng)域的布局是比較早且進展較快的，也均是基于融合前構(gòu)象的F蛋白：

·針對孕婦開發(fā)了不加佐劑的RSVPreF3疫苗；

·針對嬰幼兒開發(fā)了基于腺病毒載體的 RSV 疫苗，主要想誘導(dǎo)Th1偏向性反應(yīng)；

·針對老年人則選擇了其已經(jīng)在重組帶狀皰疹疫苗開發(fā)中在老年人群體已廣泛使用的AS01b佐劑+PreF蛋白。

Pfizer 的 RSV 疫苗是一個雙價的重組蛋白疫苗，包含了融合前構(gòu)象的 RSV-A 和 RSV-B 型 Pre-F 蛋白各 60μg。Pfizer 也是目前唯一一家同時在進行孕婦和60歲以上老年人兩個 RSV III 期臨床的廠商。

Moderna在今年也宣布了mRNA-1345在60歲及以上老年人群中的關(guān)鍵3期臨床研究，mRNA-1345使用了與莫德納COVID-19mRNA疫苗相同的脂質(zhì)納米粒(LNP)，并含有優(yōu)化的蛋白質(zhì)和密碼子序列。此前，美國FDA已授予 mRNA-1345用于60歲及以上老年人群的快速通道資格(FTD)。

RSV疫苗研發(fā)企業(yè)處于三期臨床情況

2022年，這些疫苗的中期數(shù)據(jù)和臨床發(fā)布值得觀察。

在預(yù)防藥物方面，賽諾菲和阿斯利康合作開發(fā)處于臨床III期的單抗nirsevimab，旨在預(yù)防RSV引起的下呼吸道感染，可將因為RSV感染需要治療的下呼吸道感染風(fēng)險降低79.5%，在2b期和3期試驗中已顯示出對早產(chǎn)兒和足月嬰兒的保護力。該藥物已被美國FDA授予突破性療法資格認定。

國產(chǎn)RSV產(chǎn)品方面，目前還尚未有公司在進行RSV疫苗的臨床III期階段研究，在研企業(yè)也是屈指可數(shù)。處于臨床階段的僅有愛科百發(fā)、艾棣維欣。其中，愛科百發(fā)的齊瑞索韋并非疫苗，而是一款RSV融合蛋白抑制劑。今年4月愛科百發(fā)公布，齊瑞索韋在治療呼吸道合胞病毒（RSV）感染的住院嬰幼兒中的臨床三期試驗達到主要終點，計劃在2022年年中在國內(nèi)提交上市申請。艾棣維欣的ADV110則是RSV蛋白亞單位候選疫苗，目前處于II期臨床階段。未來，這兩款產(chǎn)品若能順利獲批，或許能帶來一定的想象空間。

總結(jié)

基于RSV疫苗的稀缺性和巨大的市場潛力，國際巨頭已紛紛布局，并在近些年加大研發(fā)力度以及加速臨床試驗進程，取得了很大階段性成果，而最先取得疫苗的獲批上市能夠最大化享受先發(fā)優(yōu)勢的紅利。

對于國內(nèi)疫苗企業(yè)來說，與其在已有大疫苗品種領(lǐng)域內(nèi)卷競爭，不如向RSV疫苗這一還未被開發(fā)的田地默默耕耘，另辟蹊徑，不失為一種良好的策略。