近年來，BTK抑制劑成為藥物研發(fā)熱門靶點(diǎn)，但賽諾菲卻在相關(guān)研發(fā)上接連受挫。

美東時間6月30日，賽諾菲（Sanofi）宣布，其多發(fā)性硬化癥（MS）和重癥肌無力（MG）候選藥物BTK抑制劑tolebrutinib III期研究已被美國FDA暫停，接受治療不到60天的參與者將停止給藥。 

BTK屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族，作為B細(xì)胞受體（BCR）信號通路中的關(guān)鍵激酶，在B細(xì)胞的分化發(fā)育中起到重要的調(diào)節(jié)作用。BTK參與先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，是免疫介導(dǎo)性疾病重要的信號分子。

然而，這并非賽諾菲BTK抑制劑首次遇挫。早在去年9月，賽諾菲BTK抑制劑rilzabrutinib三期天皰瘡試驗失敗，不久后，還被曝出關(guān)閉Principia位于美國舊金山的實驗室，并裁員30多人。

在火熱研發(fā)市場中，賽諾菲BTK抑制劑還有幾分勝算呢？

用于治療MS、MG

Tolebrutinib是一種研究性腦滲透性布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑，可產(chǎn)生靶向小膠質(zhì)細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞所需的CSF濃度，正在針對復(fù)發(fā)性MS、MG、非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展性MS(nrSPMS) 和原發(fā)性進(jìn)展性MS (PPMS) 的幾項III期試驗進(jìn)行評估。

值得注意的是，Tolebrutinib是首個完成BTK抑制劑治療MS概念性驗證研究的藥物，率先進(jìn)入III期階段，目前正在開展針對復(fù)發(fā)性多發(fā)性硬化（RMS）、非復(fù)發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展型MS（nrSPMS）、原發(fā)性進(jìn)展型MS（PPMS）和重癥肌無力（MG）的III期臨床試驗。

FDA做出了暫停決定是基于研究人員發(fā)現(xiàn)在患者中出現(xiàn)藥物性肝損傷病例。賽諾菲在一份聲明中表示，大多數(shù)受影響的參與者已經(jīng)出現(xiàn)并發(fā)癥，使他們?nèi)菀装l(fā)生藥物性肝損傷。該公司還補(bǔ)充說，如果停藥，與該問題相關(guān)的實驗室價值升高將是可逆的，服用該藥物超過60天的試驗參與者仍將被允許繼續(xù)。 

雖然此次臨床被FDA叫停，但賽諾菲表示對tolebrutinib作為MS患者口服治療方案的潛力充滿信心，正在與國際調(diào)查人員和一個獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會合作，以確保試驗期間安全措施的有效性。 

賽諾菲曾曝裁員

賽諾菲BTK抑制劑研發(fā)頗為坎坷，另一款rilzabrutinib此前也曾折戟。

該藥物最初并非由賽諾菲負(fù)責(zé)研發(fā)。2020年8月，賽諾菲宣布以36.8億美元的價格收購Principia Biopharma公司，因此獲得了該公司旗下口服BTK抑制劑產(chǎn)品rilzabrutinib。

2021年9月，賽諾菲宣布rilzabrutinib治療天皰瘡（一種罕見的自身免疫性皮膚?。┑?期PEGASUS試驗未能達(dá)到其主要或關(guān)鍵次要終點(diǎn)。不過該公司指出，該藥物在試驗中的安全狀況與之前的研究結(jié)果保持一致。

PEGASUS試驗是一項全球性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的關(guān)鍵性3期臨床試驗，旨在評估rilzabrutinib與安慰劑的療效對比。受試者的招募標(biāo)準(zhǔn)包括新診斷或慢性病復(fù)發(fā)的中度至重度天皰瘡患者。天皰瘡是一種免疫介導(dǎo)的水皰性皮膚病，目前臨床上的治療選擇很少。

PEGASUS三期試驗的主要療效終點(diǎn)是使用rilzabrutinib后，患者從29周到37周能夠應(yīng)用最小劑量的皮質(zhì)類固醇，實現(xiàn)癥狀持久且完全性的緩解（沒有新發(fā)的和已存在的皮損）。試驗結(jié)果顯示，rilzabrutinib治療組達(dá)到主要終點(diǎn)的患者比例，與安慰劑組無顯著差異。

此外，在rilzabrutinib遭遇失敗不久后，賽諾菲透露，它將關(guān)閉Principia位于美國舊金山的實驗室，并裁員30多人。

5款已上市產(chǎn)品各領(lǐng)風(fēng)騷

BTK抑制劑也一直是業(yè)內(nèi)其他制藥廠商研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。

目前全球范圍內(nèi)共批準(zhǔn)5款BTK抑制劑上市，分別為伊布替尼(2013年，強(qiáng)生/艾伯維)、阿卡替尼（2017年，阿斯利康）、澤布替尼（2019年，百濟(jì)神州）、tirabrutinib（2020年，吉利德/Ono）、奧布替尼（2020年，諾誠健華）。

2013年，Ibrutinib成為了被FDA批準(zhǔn)的首個BTK抑制劑，它的批準(zhǔn)具有劃時代的意義。隨后，第二代BTK抑制劑Acalabrutinib和Zanubrutinib分別于2017年和2019年獲得批準(zhǔn)，與Ibrutinib相比，第二代BTK抑制劑改善了脫靶副作用和耐藥性……具體如下：

Ibrutinib（伊布替尼，代號PCI-32765），開發(fā)公司為強(qiáng)生/艾伯維，為口服、高效且不可逆的第1代BTK抑制劑。2013年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于治療套細(xì)胞淋巴瘤，后相繼批準(zhǔn)慢性淋巴細(xì)胞白血病、華氏巨球蛋白血癥、小淋巴細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)淋巴瘤、移植物宿主病等。

Ibrutinib雖然獲得了臨床價值的驗證、商業(yè)價值的成功，但作為FIC品種，還是存在諸多不足，如靶點(diǎn)的選擇性問題，可能導(dǎo)致相關(guān)的出血、腹瀉、皮疹、房顫等問題；再如由于BTK蛋白481位的半胱氨酸突變?yōu)榻z氨酸，所帶來的耐藥問題；以及自身生物利用度的有待提高（3.9-8.4%）等。這也為后續(xù)2代BTK抑制劑的開發(fā)提供了明確的方向。

Acalabrutinib（阿卡替尼，代號ACP-196），開發(fā)公司為阿斯利康，屬2代BTK抑制劑，2017年獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療套細(xì)胞淋巴瘤，后獲批了慢性淋巴細(xì)胞白血病的適應(yīng)癥。但尚無法解決Cys481突變引起的耐藥問題。

Zanubrutinib（澤布替尼，代號BGB-3111），開發(fā)公司為百濟(jì)神州，同為2代不可逆BTK抑制劑，2019年獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，是我國首個獲FDA批準(zhǔn)的自主研發(fā)抗腫瘤新藥，用于治療至少接受過一種前述療法的成人套細(xì)胞淋巴瘤患者。

Tirabrutinib（代號ONO/GS-4059），開發(fā)公司為日本ONO公司，屬高選擇、高活性、口服的2代BTK抑制劑。2020年，日本厚生勞動?。∕HLW）批準(zhǔn)其用于治療復(fù)發(fā)性或難治性原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，是全球首個獲批該適應(yīng)癥的藥物。

Orelabrutinib（奧布替尼，代號為ICP-022），開發(fā)公司為諾誠健華，2020年12月獲NMPA批準(zhǔn)用于：

• 既往至少接受過一種治療的成人套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)患者；

• 既往至少接受過一種治療的成人慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(SLL)患者。

此外，還有一大批BTK抑制劑研發(fā)處于臨床研究階段。多家企業(yè)正在開發(fā)多靶點(diǎn)BTK抑制劑，包括BTK/ITK、Bcr-Abl/BTK、BTK C481S/Flt3、BTK/IKZF3等。

賽諾菲作為BTK抑制劑后來者，多款布局，進(jìn)軍自身免疫病市場，會走出一條不一樣的路嗎？

參考資料：

1.FDA Partially Halts Sanofi's BTK Inhibitor for Multiple Sclerosis, Myasthenia Gravis

2.新浪醫(yī)藥《BTK抑制劑風(fēng)頭正盛！5款已上市產(chǎn)品結(jié)構(gòu)有何不同？誰更具優(yōu)勢？》

3.一度醫(yī)藥《賽諾菲BTK抑制劑rilzabrutinib三期天皰瘡試驗失敗》

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