在創(chuàng)新藥的研發(fā)中，合作扮演著重要的角色。公開資料顯示，2022年以來，包括羅氏、賽諾菲、諾華、禮來、百時美施貴寶公司、德國默克、楊森、安進、拜耳等在內(nèi)的全球性藥企均達成了不同的外部合作，以推進前沿療法的開發(fā)。本文中，我們將分享其中17個金額超過10億美元的合作，看看全球性藥企看好的前沿技術(shù)和療法都有哪些？
合作方：羅氏、Avista Therapeutics7月19日，Avista公司宣布與羅氏（Roche）達成合作，開發(fā)用于眼科疾病的新型腺相關(guān)病毒（AAV）基因治療載體，這項合作的總潛在交易額可能超過10億美元。根據(jù)協(xié)議，雙方的合作旨在應(yīng)用Avista公司scAAVengr平臺技術(shù)開發(fā)與羅氏定義的衣殼特征相匹配的玻璃體內(nèi)AAV衣殼。根據(jù)合作條款，羅氏有權(quán)評估Avista公司的新型衣殼并獲得其研發(fā)許可，并將負責(zé)使用這些新型衣殼進行基因治療項目的臨床前、臨床和商業(yè)化活動。Avista公司專注于開發(fā)視網(wǎng)膜疾病的創(chuàng)新基因療法，包括對生活質(zhì)量有深遠影響的罕見眼科疾病。該公司的體內(nèi)scAAVengr（單細胞AAV工程）平臺利用攜帶內(nèi)置定量檢驗的高通量方法設(shè)計新型細胞特異性AAV，能夠?qū)⑿滦突虔煼焖俎D(zhuǎn)化為針對視力損害疾病的臨床產(chǎn)品。Avista公司將開發(fā)一個基于AAV變體工具包的專有管線，該工具包可以將基因傳遞到單個視網(wǎng)膜細胞類型。合作方：諾華、Precision BioSciences6月22日，Precision公司宣布與諾華（Novartis）達成體內(nèi)基因編輯研發(fā)合作。Precision公司的ARCUS基因組編輯技術(shù)平臺基于名為I-CreI的天然歸巢內(nèi)切酶，旨在敲入、敲除或修復(fù)活細胞和生物體的DNA。這種內(nèi)切酶屬于大范圍核酸酶，能在細胞DNA中進行高度特異性的切割。它通過識別包含22個堿基的靶點序列來完成切割，由于靶點序列較長，因而產(chǎn)生脫靶編輯的機會很少，而且在完成編輯之后，它會自動失活，從而進一步降低脫靶編輯的風(fēng)險。此外，它的另一個優(yōu)點是個頭比較小，只有364個氨基酸，讓它更容易使用病毒或非病毒遞送手段遞送到組織或細胞中。Precision公司與諾華公司的合作計劃是利用特定ARCUS核酸酶在患者體內(nèi)直接對造血干細胞的基因組進行編輯，在基因組的安全位點插入用于治療鐮刀型細胞貧血癥和β地中海貧血的轉(zhuǎn)基因。由于轉(zhuǎn)基因整合在造血干細胞的基因組中，它們可以被傳遞到所有子細胞中，達到一次性治愈的效果。根據(jù)合作協(xié)議，Precision公司將開發(fā)ARCUS核酸酶并且進行體外實驗，諾華將負責(zé)隨后的研究、開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化活動。諾華擁有Precision公司為之開發(fā)用于治療鐮刀型細胞貧血癥和β地中海貧血的ARCUS核酸酶的獨家研發(fā)權(quán)益。Precision公司將獲得7500萬美元的前期付款，并且有資格獲得高達14億美元的里程碑付款。合作方：羅氏、Repare Therapeutics6月2日，Repare公司宣布與羅氏達成全球研發(fā)合作，共同開發(fā)ATR小分子抑制劑camonsertib。根據(jù)協(xié)議，羅氏將負責(zé)camonsertib的后續(xù)開發(fā)，可能擴展其治療的癌癥種類，并且用于組合療法研究。Repare公司將獲得1.25億美元前期付款，并有資格獲得高達12億美元的里程碑付款。ATR和ATM是DNA損傷反應(yīng)信號網(wǎng)絡(luò)中的兩種重要蛋白，它們被DNA損傷激活。研究顯示，在ATM缺失的腫瘤細胞中，ATR抑制劑可以產(chǎn)生“合成致死”效應(yīng)，在導(dǎo)致ATM缺失腫瘤細胞死亡的同時，并不影響正常細胞。Camonsertib是Repare公司開發(fā)的選擇性口服ATR抑制劑。研究人員在2022年AACR大會上公布的1/2期臨床試驗結(jié)果顯示，它在晚期卵巢癌（n=20）隊列中表現(xiàn)出尤其可喜的活性。這些患者中90%曾經(jīng)接受過PARP抑制劑治療后出現(xiàn)耐藥性，85%對含鉑化療耐藥。Camonsertib在這一患者群體中的總緩解率達到25%。中位無進展生存期為35周。合作方：BMS公司/Amphista、德國默克/Amphista5月5日，Amphista公司宣布分別與百時美施貴寶（BMS）公司、德國默克（Merck KGaA）達成研發(fā)合作，基于其獨有的蛋白降解劑發(fā)現(xiàn)平臺，開發(fā)新一代蛋白降解療法。在與百時美施貴寶公司的合作中，雙方將合作發(fā)現(xiàn)和開發(fā)小分子蛋白降解劑，Amphista公司獲得3000萬美元前期付款，并有資格獲得12.5億美元里程碑付款。在與德國默克的合作中，兩家公司將針對腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的3個靶點開發(fā)小分子蛋白降解劑，Amphista公司可總計獲得10億美元的前期和里程碑付款。靶向蛋白降解療法通常利用細胞內(nèi)的固有蛋白降解機制，引導(dǎo)特定靶點蛋白的降解。Amphista公司的目標是克服第一代蛋白降解劑的局限性，包括分子的成藥特征和口服利用度未獲得優(yōu)化，可能產(chǎn)生針對蛋白降解機制的耐藥性，以及能夠產(chǎn)生作用的細胞和組織有限等等。該公司開發(fā)的靶向蛋白降解藥物可以通過創(chuàng)新機制將靶點蛋白和蛋白酶體降解系統(tǒng)聯(lián)系在一起，從而擴展蛋白降解劑的應(yīng)用范圍。此外，該公司使用的蛋白降解機制利用腫瘤細胞生長所必需的蛋白，這意味著腫瘤難以通過在這些蛋白上產(chǎn)生突變來產(chǎn)生耐藥性，因此該公司的降解機制可能產(chǎn)生更持久的抗癌效果。3月30日，賽諾菲（Sanofi）和IGM公司宣布達成研發(fā)合作。雙方將利用IGM公司獨有的IgM抗體技術(shù)平臺，開發(fā)針對三個腫瘤學(xué)靶點和三個免疫學(xué)/炎癥靶點的激動劑。根據(jù)合作協(xié)議，IGM公司將獲得1.5億美元的前期付款。針對每個腫瘤學(xué)靶點，IGM公司可能獲得高達9.4億美元的里程碑付款。在免疫學(xué)/炎癥領(lǐng)域，針對每個靶點，IGM公司有資格獲得高達10.65億美元的里程碑付款。IgM是身體中生產(chǎn)的一種抗體類型，與通常的IgG抗體不同的是，它們具有10個可以與抗原結(jié)合的位點，這一特征可以提高它們與靶點的親和力。IgM抗體的高親和力讓它們可以與難于結(jié)合或者在細胞表面表達量低的靶點強力結(jié)合，而且它們具有與細胞表面的多個靶點同時結(jié)合的能力。IGM公司的技術(shù)平臺提供了開發(fā)具有高親和力的IgM抗體、并有效與細胞表面受體結(jié)合進而激發(fā)它們活性的能力，這一獨特平臺具有克服傳統(tǒng)IgG抗體歷史局限的潛力。合作方：百時美施貴寶公司、Volastra Therapeutics3月22日，Volastra公司宣布與百時美施貴寶公司達成研發(fā)合作，利用Volastra公司基于探索染色體不穩(wěn)定性（CIN）的藥物發(fā)現(xiàn)平臺，發(fā)現(xiàn)與染色體不穩(wěn)定性相關(guān)的“合成致死”藥物靶點。根據(jù)合作協(xié)議，Volastra公司將負責(zé)針對未公開的靶點進行一系列研發(fā)活動，直至選定開發(fā)候選療法。百時美施貴寶公司將負責(zé)后續(xù)開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化活動。Volastra公司將獲得3000萬美元的前期付款，并有資格獲得高達11億美元的里程碑付款。“合成致死”是一種已經(jīng)得到驗證的靶點發(fā)現(xiàn)策略，它通過探索腫瘤細胞的弱點，在殺死腫瘤細胞的同時避免傷害健康細胞。Volastra公司的科學(xué)創(chuàng)始人在2018年發(fā)表在《自然》雜志上的突破性研究指出，腫瘤細胞的CIN是驅(qū)動癌癥轉(zhuǎn)移的重要因素。CIN是由于腫瘤細胞在進行有絲分裂時產(chǎn)生錯誤，導(dǎo)致染色體片段會游離到細胞核之外。這種位于細胞質(zhì)中的DNA不但會通過刺激NF-κB信號通路來促進癌癥轉(zhuǎn)移，而且能夠激發(fā)腫瘤細胞釋放具有免疫抑制能力的細胞因子，防止腫瘤細胞被人體的免疫系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，從而進一步促進腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移。Volastra公司的臨床前研究顯示，“合成致死”策略在具有高水平CIN的腫瘤中尤其有效。合作方：諾華、Voyager Therapeutics3月9日，Voyager公司宣布與諾華達成許可和研發(fā)協(xié)議。根據(jù)合作協(xié)議，諾華有權(quán)評估Voyager公司技術(shù)平臺發(fā)現(xiàn)的創(chuàng)新衣殼，并且有權(quán)獲取特定衣殼的開發(fā)權(quán)益，用于開發(fā)靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）靶點的AAV基因療法。同時，諾華還擁有獲取靶向另外兩個靶點的衣殼的選擇權(quán)。Voyager公司將獲得5400萬美元前期付款，并有資格獲得總計高達17億美元的里程碑付款。AAV載體是遞送基因療法的重要載體之一。Voyager公司的AAV衣殼發(fā)現(xiàn)平臺已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一系列具有獨特特征的AAV衣殼，它們具有更好穿越血腦屏障的能力，提高在大腦和脊髓中的轉(zhuǎn)染效果。在非人靈長類動物實驗中，其中一款衣殼與傳統(tǒng)AAV載體相比，將轉(zhuǎn)基因在大腦不同腦區(qū)的表達水平提高了超過1000倍。隨后的篩選項目發(fā)現(xiàn)了一類新的AAV9變體，它們可以選擇性靶向膠質(zhì)細胞，讓更精確靶向影響非神經(jīng)元細胞的CNS疾病成為可能。該公司還發(fā)現(xiàn)了多種選擇性靶向CNS的AAV5衣殼。3月2日，天演藥業(yè)宣布與賽諾菲達成一項研究合作與獨家技術(shù)授權(quán)協(xié)議，天演藥業(yè)將領(lǐng)導(dǎo)早期研發(fā)活動，使用其獨特的安全抗體SAFEbody?技術(shù)開發(fā)賽諾菲提供的新一代單克隆與雙特異性抗體的精準掩蔽型安全抗體，而賽諾菲將負責(zé)未來進一步的研發(fā)、產(chǎn)品開發(fā)與商業(yè)化活動。根據(jù)協(xié)議，天演藥業(yè)將獲得1750萬美元的首付款。針對未來賽諾菲獨家開發(fā)并商業(yè)化的產(chǎn)品、天演藥業(yè)將有資格獲得高達25億美元的里程碑付款以及產(chǎn)品全球凈銷售額的分級特許使用費。據(jù)天演藥業(yè)新聞稿介紹，利用精準掩蔽技術(shù)覆蓋抗體的抗原結(jié)合域，天演藥業(yè)的安全抗體技術(shù)能夠解決眾多抗體療法中存在的安全性及耐受性問題。通過在腫瘤微環(huán)境中的特異性激活，安全抗體可實現(xiàn)在腫瘤組織中精準靶向的腫瘤抑制，同時最大限度地減輕對周圍健康組織的毒副作用。安全抗體技術(shù)可廣泛用于多個抗體形式，包括單克隆與雙特異性抗體，如Fc受體抗體、抗體偶聯(lián)藥物及T細胞接合器。合作方：武田、Code Biotherapeutics2月22日，Code Bio公司宣布與武田（Takeda）達成研發(fā)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，雙方將利用Code Bio公司的3DNA平臺設(shè)計和開發(fā)一種用于治療肝臟罕見病的靶向基因療法，此外還將進行中樞神經(jīng)系統(tǒng)罕見病項目的研究。武田有權(quán)對四個項目行使獨家許可選擇權(quán)。Code Bio公司將獲得上千萬美元的前期、近期里程碑和研究經(jīng)費付款，并有資格獲得未來的開發(fā)和商業(yè)里程碑付款以及產(chǎn)品分級特許權(quán)使用費，潛在總額高達20億美元。Code Bio公司旨在開發(fā)基因藥物來治療和潛在治愈嚴重和危及生命的遺傳疾病。該公司利用其新穎的基于合成DNA的非病毒遞送平臺3DNA克服了基于病毒的遞送方法固有的許多挑戰(zhàn)，包括免疫原性、載荷大小和遞送限制、無法重新給藥和生產(chǎn)復(fù)雜性。據(jù)Code Bio公司官網(wǎng)介紹，3DNA平臺的設(shè)計使這種載體能夠?qū)崿F(xiàn)細胞特異性靶向、大型遺傳有效載荷的遞送，并具有重復(fù)給藥的潛力。3DNA已被證明能夠遞送接近10kb的基因。通過在基于DNA的載體上偶聯(lián)與特定組織或細胞表面受體結(jié)合的配體，3DNA載體可以選擇性遞送基因藥物。3DNA載體的制造簡單且可重復(fù)，可以實現(xiàn)批量生產(chǎn)和保存。合作方：楊森、Remix Therapeutics合作領(lǐng)域：調(diào)節(jié)RNA加工的小分子治療藥物2月17日，Remix公司宣布與強生（Johnson & Johnson）旗下楊森（Janssen）達成一項研發(fā)合作，利用前者的REMaster藥物發(fā)現(xiàn)平臺開發(fā)調(diào)節(jié)RNA加工的小分子治療藥物。根據(jù)協(xié)議條款，Remix公司將獲得4500萬美元的前期付款和研究資金，并可能獲得里程碑付款以及任何由此產(chǎn)生產(chǎn)品未來的分級特許權(quán)使用費，潛在總金額可能超過10億美元。楊森將獲得三個特定靶點的獨家權(quán)益，可應(yīng)用于免疫學(xué)和腫瘤學(xué)領(lǐng)域。相比于傳統(tǒng)療法，RNA療法更為靈活，能夠從不同的維度應(yīng)對各種疾病。Remix公司采用一種全新的策略，通過對RNA加工過程進行重編程，來達到治療疾病的目的。作為轉(zhuǎn)錄和翻譯的中間步驟，RNA可以被多種方式所調(diào)控。Remix公司正在設(shè)計靶向RNA加工過程的藥物，以調(diào)控mRNA序列產(chǎn)生的過程。該公司設(shè)計的口服小分子藥物可以達到選擇性降解RNA，通過增強RNA水平提高蛋白表達，誘導(dǎo)外顯子跳躍等功能，有治療多種疾病的潛力，包括癌癥、中樞神級系統(tǒng)疾病、罕見病等。2月16日，ImmunoGen公司宣布與禮來公司（Eli Lilly and Company）達成一項全球性研發(fā)合作，授予禮來使用前者的創(chuàng)新喜樹堿技術(shù)平臺針對禮來選擇的靶點進行抗體偶聯(lián)藥物（ADC）研發(fā)和商業(yè)化的獨家權(quán)益。根據(jù)協(xié)議，禮來將向ImmunoGen公司支付1300萬美元的預(yù)付款，并選擇初始靶標。禮來有權(quán)利選擇更多靶標。ImmunoGen公司有資格獲得高達17億美元的潛在里程碑付款。禮來將負責(zé)與研發(fā)相關(guān)的所有費用。喜樹堿是一類以I型拓撲異構(gòu)酶為靶點的重要抗癌藥物。ImmunoGen公司專有的喜樹堿和連接子設(shè)計旨在優(yōu)化現(xiàn)有喜樹堿技術(shù)，有潛力提供更寬的治療窗口，并增強安全性和療效。合作方：楊森、Mersana Therapeutics2月4日，Mersana公司宣布與強生旗下的楊森公司達成一項研究合作和許可協(xié)議，針對3個靶點聯(lián)合開發(fā)新型ADC。Mersana公司致力于開發(fā)創(chuàng)新ADC療法，該公司的Dolasynthen技術(shù)平臺能夠在抗體上的特定位置偶聯(lián)產(chǎn)生功能的載荷，并且精確控制藥物抗體比（DAR，在一個抗體分子上偶聯(lián)多少個載荷）。根據(jù)協(xié)議條款，楊森將提供針對三個靶點的專有抗體。Mersana公司將應(yīng)用Dolasynthen平臺來發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新ADC候選療法。Mersana公司可能會利用Synaffix公司的GlycoConnect技術(shù)作為其位點特異性ADC偶聯(lián)技術(shù)。Mersana公司將與楊森合作進行臨床前開發(fā)，楊森負責(zé)臨床開發(fā)和商業(yè)化。Mersana公司將獲得4000萬美元的前期付款，并有資格獲得超過10億美元的潛在里程碑付款。合作方：安進、Arrakis Therapeutics1月11日，安進（Amgen）和Arrakis公司宣布達成一項研究合作，主要將針對多個治療領(lǐng)域的一系列難以成藥靶標發(fā)現(xiàn)和開發(fā)RNA降解療法。根據(jù)協(xié)議，Arrakis公司將針對安進提名的廣泛靶標負責(zé)發(fā)現(xiàn)與RNA結(jié)合的小分子化合物的研究活動。兩家公司將合作設(shè)計和功能化這些分子，特異性降解靶向的RNA。安進將領(lǐng)導(dǎo)進一步的臨床前和臨床開發(fā)活動。此外，安進將為5個初始項目向Arrakis公司支付7500萬美元的預(yù)付款，并將有選擇權(quán)提名額外的項目。Arrakis公司將有資格從安進獲得高達數(shù)十億美元的里程碑付款以及未來產(chǎn)品的特許權(quán)使用費。針對難以成藥蛋白靶點，直接用小分子藥物靶向RNA是一種具有潛力的辦法。Arrakis公司正在采取多種方法，針對RNA生命周期的多種機制建立小分子藥物發(fā)現(xiàn)的新范式。該公司的發(fā)現(xiàn)平臺集成了前沿的RNA生物信息學(xué)和結(jié)構(gòu)工具、精選的化學(xué)文庫、RNA特異性檢測，以及RNA導(dǎo)向的藥物化學(xué)。其開發(fā)的端到端RNA靶向小分子藥物發(fā)現(xiàn)平臺能夠識別與RNA結(jié)合并調(diào)節(jié)RNA的小分子，從而預(yù)測性地影響RNA生命周期和下游疾病相關(guān)生物學(xué)。合作方：拜耳、Mammoth Biosciences1月10日，拜耳（Bayer）宣布與Mammoth公司達成一項研發(fā)合作，雙方將利用Mammoth公司的CRISPR系統(tǒng)合作開發(fā)體內(nèi)基因編輯療法，涉及5個預(yù)先選擇的體內(nèi)適應(yīng)癥，其中首先關(guān)注肝臟靶向疾病。根據(jù)新聞稿，Mammoth公司將獲得4000萬美元的預(yù)付款和超10億美元的潛在里程碑款項。Mammoth公司旨在利用體內(nèi)和體外基因編輯療法開發(fā)永久性基因治愈療法。該公司專有的CRISPR平臺可以發(fā)現(xiàn)和改造新型Cas酶，這些酶具有一些特點，例如超小尺寸、更佳的溫度穩(wěn)定性、更快的反應(yīng)動力學(xué)、高保真和良好的靶向能力，有望幫助開發(fā)出針對多種疾病的基于CRISPR的治療和診斷方法。Mammoth公司包括Cas14和Cas?在內(nèi)的超小型Cas酶專有工具包允許將擴展的高保真基因編輯與靶向系統(tǒng)遞送相結(jié)合?；谶@些新型CRISPR系統(tǒng)的超緊湊尺寸，該技術(shù)具有優(yōu)越的體內(nèi)應(yīng)用潛力。合作領(lǐng)域：用AI開發(fā)腫瘤學(xué)和免疫學(xué)新藥1月7日，賽諾菲和Exscientia公司宣布達成一項研究合作許可協(xié)議。兩家公司旨在加速藥物發(fā)現(xiàn)和提高臨床成功率，將通過Exscientia開發(fā)的端到端人工智能（AI）驅(qū)動個體化醫(yī)療平臺共同開發(fā)多達15種新型小分子療法，涉及腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域。根據(jù)合作協(xié)議條款，Exscientia將從賽諾菲獲得1億美元的預(yù)付款，并將有資格獲得總金額高達52億美元的未來研究、轉(zhuǎn)化、臨床開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款與未來產(chǎn)品銷售的分級特許權(quán)使用費。
Exscientia通過AI使用患者數(shù)據(jù)來優(yōu)化和篩選更有可能在臨床中產(chǎn)生積極影響的分子。該公司開發(fā)的功能性精準腫瘤學(xué)平臺在前瞻性干預(yù)性臨床研究中成功指導(dǎo)了治療選擇和改善患者預(yù)后，新型化合物通過AI系統(tǒng)可自動設(shè)計并優(yōu)先合成，并迅速將化合物發(fā)展成符合臨床開發(fā)所需候選標準的藥物。其AI系統(tǒng)從現(xiàn)有的數(shù)據(jù)資源和每個設(shè)計周期的實驗數(shù)據(jù)中學(xué)習(xí)。該平臺利用表型組學(xué)、新型生物物理學(xué)和深度學(xué)習(xí)生物數(shù)據(jù)來評估藥物靶點和機制。然后通過數(shù)千個模型驅(qū)動的AI算法，將該信息轉(zhuǎn)化為精準藥物的設(shè)計。合作方：安進、Generate Biomedicines合作領(lǐng)域：利用AI開發(fā)創(chuàng)新蛋白療法1月6日，安進和Generate公司宣布達成一項研究合作協(xié)議。兩家公司將利用Generate公司開發(fā)的AI藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)平臺針對5個臨床靶標開發(fā)蛋白療法，涉及多個治療領(lǐng)域和治療模式。根據(jù)協(xié)議內(nèi)容，安進將為前5個項目支付5000萬美元的預(yù)付款。針對每一個項目，安進將支付高達3.7億美元的里程碑付款和未來產(chǎn)品的特許權(quán)使用費，合作潛在總金額將超過19億美元。并且，安進將有選擇權(quán)提名5個額外項目。Generate公司致力于結(jié)合AI技術(shù)、生物學(xué)和生物工程學(xué)構(gòu)建機器算法，提取控制蛋白功能和生物系統(tǒng)相互作用的統(tǒng)計規(guī)則。免疫系統(tǒng)可以識別并消除外源蛋白質(zhì)，限制了許多生物制品在體內(nèi)發(fā)揮作用。Generate公司的Generative Biology AI平臺可以重新編碼蛋白質(zhì)序列，在保留其結(jié)構(gòu)和功能同時，避免激活不必要的免疫應(yīng)答。通過計算工具生成新蛋白質(zhì)序列，避免了以往以“試錯”為主的方法，這種技術(shù)能夠縮減藥物發(fā)現(xiàn)時間，并大大提高成功率，生成具有能預(yù)測可制造性和臨床行為的潛在先導(dǎo)分子，從而能夠以前所未有的速度和規(guī)模為曾經(jīng)“棘手”的靶標，設(shè)計新型治療藥物。
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