導(dǎo)讀：國(guó)產(chǎn)新冠口服藥進(jìn)展分析。

千呼萬(wàn)喚始出來(lái)！

7月25日，按藥品特別審批程序，國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)河南真實(shí)生物科技有限公司阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊(cè)申請(qǐng)。 

圖1 獲批通知

來(lái)源：國(guó)家藥監(jiān)局

這是中國(guó)首個(gè)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的口服抗新冠藥物。

作為新冠疫情防控的最后一道防線，特效治療藥物的最后一塊版圖終于補(bǔ)上。

阿茲夫定為何脫穎而出？國(guó)產(chǎn)新冠口服藥后來(lái)者，還有希望嗎？

阿茲夫定贏在哪兒

阿茲夫定是一種抑制病毒RNA依賴(lài)性RNA聚合酶（RdRp）的核苷類(lèi)似物，能特異性作用于新冠病毒RdRp，從而抑制病毒復(fù)制。

阿茲夫定具有廣譜抗病毒、抗癌癥作用。它在抗艾滋病毒、抗新冠病毒、抗乙肝病毒、急性白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等方面都有顯著效果。

本品最初是由河南師范大學(xué)常俊標(biāo)教授及其團(tuán)隊(duì)研發(fā)得到，后由真實(shí)生物、鄭州大學(xué)、河南師范大學(xué)、河南省科學(xué)院高新技術(shù)研究中心共同研發(fā)，真實(shí)生物擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

2021年7月，阿茲夫定首個(gè)適應(yīng)癥獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，成為全球首個(gè)雙靶點(diǎn)抗艾滋病創(chuàng)新藥，也是我國(guó)首款真正擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗艾滋病病毒藥物。作為艾滋病藥物，該產(chǎn)品的售價(jià)是25.86元/mg（片）。

針對(duì)抗新型冠狀病毒適應(yīng)癥，阿茲夫定的研發(fā)脈絡(luò)如下圖：

圖2 阿茲夫定在抗新型冠狀病毒適應(yīng)癥的研發(fā)脈絡(luò)

2020年2月，阿茲夫定治療新冠肺炎項(xiàng)目立項(xiàng)，同年4月獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)III期臨床。

2020年10月，?？?biāo)在Nature子刊《Signal Transduction and Targeted Therapy（信號(hào)傳導(dǎo)與靶向治療）》發(fā)表了標(biāo)題為《Azvudine（FNC）：a promising clinical candidate for COVID-19 treatment（阿茲夫定（FNC）：一種有前途的 COVID-19 治療臨床候選藥物）》的論文，介紹了阿茲夫定治療新冠病毒肺炎的最新進(jìn)展。

該研究的初步臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果較為理想：

在實(shí)驗(yàn)組10例患者當(dāng)中，4天內(nèi)第一次核酸轉(zhuǎn)陰率達(dá)到90%，相較而言，常規(guī)治療組4天內(nèi)第一次核酸轉(zhuǎn)陰率僅僅10%。

阿茲夫定治療新冠病毒的療效顯著，能顯著縮短病人的核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間、治療時(shí)間和住院時(shí)間。

2022年4月16日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、中國(guó)工程院院士蔣建東教授在中國(guó)醫(yī)學(xué)發(fā)展大會(huì)上介紹了阿茲夫定在治療新冠適應(yīng)癥上的研發(fā)進(jìn)展。

從II期到III期臨床結(jié)果來(lái)看，患者口服阿茲夫定3-4天核酸轉(zhuǎn)陰，平均用藥時(shí)間6-7天，平均9天出院，重癥與輕癥治療效果相似。

與瑞德西韋對(duì)比，阿茲夫定每日口服5mg，相比瑞德西韋每日注射100mg，臨床效果顯著優(yōu)于瑞德西韋。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，口服阿茲夫定可以在很大程度上以活性形式將藥物集中在胸腺中，在體內(nèi)有效抑制SARS-CoV-2復(fù)制，降低病毒載量，恢復(fù)胸腺，改善淋巴細(xì)胞分布，減輕炎癥和器官損傷，并快速治愈新冠患者。

7月16日，真實(shí)生物公布阿茲夫定多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)結(jié)果：

（1）顯著改善臨床癥狀：阿茲夫定片可以顯著縮短中度的新型冠狀病毒感染肺炎患者癥狀改善時(shí)間，提高臨床癥狀改善的患者比例，達(dá)到臨床優(yōu)效結(jié)果。首次給藥后第7天臨床癥狀改善的受試者比例阿茲夫定組40.43%，安慰劑組10.87%（P值<0.001），受試者臨床癥狀改善的中位時(shí)間阿茲夫定組與安慰劑組有極顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P值<0.001）。

（2）抑制新冠病毒作用：阿茲夫定具有抑制新冠病毒的活性，病毒清除時(shí)間為5天左右。

（3）安全性方面：阿茲夫定片總體耐受性良好，不良事件發(fā)生率阿茲夫定組與安慰劑組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，未增加受試者風(fēng)險(xiǎn)。

直至今日（7月25日），阿茲夫定獲批上市，用于治療新型冠狀病毒感染，率先在新冠特效藥賽道上登頂。

一字之差

真實(shí)與君實(shí)的較量

同樣針對(duì)RdRp靶點(diǎn)，真實(shí)生物的阿茲夫定與君實(shí)生物的VV116一直處于你追我趕，一時(shí)瑜亮的狀態(tài)。

阿茲夫定為何能夠優(yōu)先獲批呢？

（1）藥物安全性：阿茲夫定作為老藥新用，無(wú)顯著不良反應(yīng)，安全性方便具有天然的優(yōu)勢(shì)。

（2）療法比較：從公開(kāi)數(shù)據(jù)結(jié)果看，阿茲夫定核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為3-4天，而VV116的平均轉(zhuǎn)陰時(shí)間是8.56天。略高于阿茲夫定。此外，阿茲夫定重癥與輕癥治療效果類(lèi)似，對(duì)使用其它藥物無(wú)效的患者同樣有效，而且不像Paxlovid需要在感染新冠的早期服用，與Paxlovid頭對(duì)頭的VV116未見(jiàn)報(bào)道該點(diǎn)優(yōu)勢(shì)。

（3）使用劑量：阿茲夫定每天使用量為5mg,一個(gè)療程7天，也就是單個(gè)療程才35mg，而君實(shí)生物的VV116一個(gè)療程是36片，每片100mg，即一個(gè)療程用量為3600mg。兩者劑量相差100倍！

（4）療程價(jià)格：兩者劑量相對(duì)巨大，如果按阿茲夫定用于艾滋病的藥物定價(jià)，治療新冠單個(gè)療程的價(jià)格最多為900元，而君實(shí)生物的VV116定價(jià)策略大概會(huì)模仿輝瑞的Paxlovid，即一個(gè)療程大概2300元，相差2.5倍。

（5）銷(xiāo)售渠道：由于劑量小、安全性高，阿茲夫定更方便OTC渠道流通，也就是說(shuō)老百姓可以自行在藥店購(gòu)藥，存在家中備用或用于治療，從而巨量擴(kuò)容阿茲夫定的市場(chǎng)。如果使用VV116需要使用預(yù)案，使用范圍有可能控制在醫(yī)師處方藥。便利性影響著兩者的市場(chǎng)推廣及規(guī)模潛力。

從多方面信息看，阿茲夫定的優(yōu)先獲批，也就有了充分的理由。

其他新冠藥物管線

還有機(jī)會(huì)嗎？

新冠病毒是單股正鏈RNA病毒，因此新冠藥物主要圍繞病毒侵入人體增殖過(guò)程中不可或缺的刺突（S）蛋白、3CL蛋白酶、RNA聚合酶三個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)展研究。

中和抗體通過(guò)與新冠病毒表面刺突（S）蛋白的受體結(jié)合域結(jié)合，從而阻斷病毒與ACE2結(jié)合令病毒無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞，起到治療效果。中和抗體研發(fā)速度快，可搶先獲批上市，但易因新冠病毒表面S蛋白突變?cè)斐擅庖咛右荻鴾p弱或失去療效。

以3CL蛋白酶抑制劑和RNA聚合酶抑制劑為代表的小分子藥靶點(diǎn)保守，不易受病毒變異影響，且部分產(chǎn)品口服便利、可常溫存儲(chǔ)運(yùn)輸、成本低于中和抗體，成為醫(yī)藥企業(yè)主要研發(fā)方向，占據(jù)當(dāng)前市場(chǎng)主流地位。 

圖3 新冠病毒生命周期及小分子藥物作用機(jī)理

來(lái)源：國(guó)金證券

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，國(guó)內(nèi)新冠口服藥在研產(chǎn)品共計(jì)14款，其中3CL蛋白酶抑制劑8個(gè)，RNA聚合酶抑制劑4個(gè)。

表1 部分國(guó)產(chǎn)新冠口服藥在研項(xiàng)目

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)

歷經(jīng)三年與新冠病毒的拉鋸戰(zhàn)，迄今依然沒(méi)有找到遏制疫情擴(kuò)散蔓延的有效手段，依然有諸多未解之謎等待科研人員去挖掘。

新冠疫情防控的最后的一款版圖，引發(fā)了群雄逐鹿。

真實(shí)生物的首先問(wèn)鼎，后來(lái)者還有沒(méi)有希望？

在回答這個(gè)問(wèn)題之前，我們可以比較一下美國(guó)新冠藥物的批準(zhǔn)數(shù)量。

截止2022年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)或緊急授權(quán)共計(jì)10款新冠藥物，包括小分子藥4款和抗體藥物6款。

其中，小分子特效藥中，包括RNA聚合酶抑制劑2個(gè)，3CL蛋白酶抑制劑1個(gè)，JAK抑制劑1個(gè)。分別是吉利德的瑞德西韋、默沙東的莫努匹韋、輝瑞的奈瑪特韋和利托那韋（PF-07321332）和禮來(lái)的巴瑞替尼。

從模仿美國(guó)審評(píng)審批體系的角度，中國(guó)至少會(huì)在近期內(nèi)再批準(zhǔn)2-3個(gè)藥物，以保障穩(wěn)定的供應(yīng)和通過(guò)適當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)有效降低藥物的價(jià)格。

另外，從我國(guó)新冠疫苗的先例角度考慮，自2020年1月啟動(dòng)后，目前我國(guó)已有20款新冠疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中4款新冠疫苗已在國(guó)內(nèi)獲批附條件上市，基本實(shí)現(xiàn)滅活疫苗、重組蛋白疫苗、腺病毒載體疫苗、核酸疫苗各條技術(shù)路線臨床試驗(yàn)的全覆蓋。

從靶點(diǎn)或技術(shù)路線互補(bǔ)的角度，新冠藥物在其他熱門(mén)靶點(diǎn)還存在顯著的機(jī)會(huì)。

結(jié)   語(yǔ)

步入新冠疫情的后半程，我國(guó)應(yīng)對(duì)策略的“最優(yōu)答案”是怎么樣？阿茲夫定率先提交了答卷。

 “動(dòng)態(tài)清零”是我國(guó)新冠肺炎疫情防控的總方針，其精髓在快速與精準(zhǔn)，“動(dòng)態(tài)”指不追求絕對(duì)零感染，“清零”意味著發(fā)現(xiàn)一起、撲滅一起，守住不出現(xiàn)疫情規(guī)模性反彈的底線。

“清零”還需要有充足的“彈藥”，彈夾上的虛位以待，等待著下一家的突破。

讓我們一起期待更多的特效藥，橫空出世。也堅(jiān)定地相信，在治療手段百花齊放的將來(lái)，我們將可以恢復(fù)疫情前的正常生活，我們也將可以打開(kāi)國(guó)門(mén)，擁抱世界。

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