根據(jù)中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)，本周已有多款1類新藥在中國申報臨床并獲得受理。這些新藥均為首次在中國申報臨床，有CAR-T產(chǎn)品、選擇性PI3Kα抑制劑、泛PPAR激動劑、腫瘤疫苗、基因治療產(chǎn)品等不同類型的創(chuàng)新產(chǎn)品，研發(fā)公司有禮來（Eli Lilly and Company）、諾華（Novartis）、復(fù)宏漢霖、必貝特醫(yī)藥等公司。本文將節(jié)選部分備受關(guān)注的產(chǎn)品作介紹。LD013是藍盾藥業(yè)子公司開發(fā)的一款靶向間皮素（MSLN）的自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品，擬用于治療復(fù)發(fā)難治性卵巢癌。根據(jù)藍盾藥業(yè)新聞稿介紹，開發(fā)實體瘤CAR-T產(chǎn)品的一個核心環(huán)節(jié)是開發(fā)識別腫瘤抗原的靶向抗體。MSLN是一種糖基磷脂酰肌醇錨定的膜糖蛋白，在包括卵巢癌的許多惡性腫瘤中高度表達，但在正常組織中表達高度受限，這使得MSLN成為開發(fā)卵巢癌CAR-T產(chǎn)品極具潛力的靶點。公開資料顯示，藍盾藥業(yè)依托自身全人源噬菌體抗體庫，開發(fā)出新一代全人源化抗MSLN抗體，該抗體特異性高，脫靶率低。隨后，研發(fā)團隊利用該抗體用于LD013 CAR-T的構(gòu)建和制備。在研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）中，這款細胞治療產(chǎn)品表現(xiàn)出良好的療效和安全性。研究還顯示，用藥后卵巢癌患者腫瘤顯著消退，且所有受試者均未觀察到2級以上的細胞因子風(fēng)暴、神經(jīng)毒性和CAR-T相關(guān)的輸液反應(yīng)。8月12日，LD013自體T細胞注射液在中國申報臨床并獲得CDE受理。LOXO-783是一種可以穿透血腦屏障的高選擇性PI3Kα H1047R抑制劑。PI3K信號通路在調(diào)節(jié)細胞生長、運動、存活、代謝和血管生成過程中起著重要作用。在乳腺癌、結(jié)直腸癌和血液癌癥等人類癌癥中，幾乎都存在PI3K信號通路失調(diào)的現(xiàn)象。其中，癌基因PIK3CA（編碼PI3K催化亞單位α）的突變存在于約2%~5%的人類實體腫瘤中，該突變常發(fā)生在位于20號外顯子的H1047R突變位點。根據(jù)禮來公司公開資料，LOXO-783對PI3Kα H1047R具有極高的選擇性，而不抑制野生型PI3Kα、其它PI3K亞型或其它激酶。臨床前研究顯示，在多種雌激素受體（ER）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性、攜帶PI3Kα H1047R突變體的乳腺癌模型中，該產(chǎn)品可引起顯著的腫瘤消退。8月11日，LOXO-783在中國申報臨床并獲得CDE受理。XXB750注射液是諾華（Novartis）開發(fā)的一款1類新藥，于8月11日在中國申報臨床并獲得CDE受理。根據(jù)諾華公司官網(wǎng)資料，該公司正在海外開展一項1期臨床研究，以評估XXB750在射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者中的安全性和耐受性。心力衰竭由多種原因?qū)е拢且环N常見且不可治愈的嚴(yán)重慢性疾病。根據(jù)射血分?jǐn)?shù)，心力衰竭大致可分為兩大類：射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF）和射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）。射血分?jǐn)?shù)降低意味患者心臟不能正常收縮，而射血分?jǐn)?shù)保留則意味著心臟不能正常充血。公開信息顯示，CUD002是一款個體化樹突狀（DC）腫瘤疫苗在研產(chǎn)品，也是一款基于患者腫瘤新生抗原的mRNA編輯DC腫瘤疫苗產(chǎn)品。新抗原腫瘤疫苗是通過對腫瘤細胞進行DNA或RNA測序，尋找因腫瘤細胞發(fā)生基因突變而特異性表達的新抗原，隨后構(gòu)建相應(yīng)的腫瘤疫苗，輸回體內(nèi)激活免疫細胞，并殺滅帶有上述抗原的腫瘤細胞。根據(jù)康德賽醫(yī)療官網(wǎng)介紹，CUD002是其自主研發(fā)的一款個體化的腫瘤疫苗，根據(jù)患者獨特的突變信息定制設(shè)計并制造，適用于卵巢癌，擬作為腫瘤切除后的輔助治療。據(jù)悉，它能激發(fā)患者自身免疫系統(tǒng)對卵巢癌相關(guān)抗原和新生抗原產(chǎn)生免疫反應(yīng)并殺傷腫瘤細胞，從而減少復(fù)發(fā)，以期根除腫瘤。8月11日，該產(chǎn)品在中國申報臨床并獲得CDE受理。結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性（BCD）是一種常染色體隱性遺傳的進展性視網(wǎng)膜變性疾病。大多數(shù)結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性患者于20-40歲發(fā)病，出現(xiàn)夜盲和視力下降等癥狀，并在50-60歲發(fā)展為法定盲人，他們急需新的治療選擇。研究發(fā)現(xiàn)，BCD疾病的突變基因是位于4q35的CYP4V2。CYP4V2蛋白為P450酶家族成員，在視網(wǎng)膜色素上皮細胞中高表達，具有脂肪酸羥化酶活性，與脂肪代謝相關(guān)。
VGR-R01是天澤云泰生物自主研發(fā)的一款基因治療產(chǎn)品，專為CYP4V2基因突變導(dǎo)致的BCD患者而設(shè)計。作為一種基因替代療法，VGR-R01的作用原理是通過回補正確拷貝的CYP4V2基因，介導(dǎo)視網(wǎng)膜色素上皮細胞表達CYP4V2蛋白，進而達到糾正視力損傷、保護殘存視功能、延緩視力惡化等的臨床效果。根據(jù)天澤云泰生物新聞稿，該公司開發(fā)的VGR-R01是全球范圍內(nèi)首個申報臨床的針對BCD的治療性藥物，其臨床試驗申請已于8月10日獲得CDE受理。在免疫系統(tǒng)中，調(diào)節(jié)性T細胞（Treg細胞）是一種天然存在的T細胞亞群，它們能夠負(fù)向調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)，通過誘導(dǎo)和維持對自身抗原的耐受性來維持體內(nèi)免疫平衡。在健康人體內(nèi)，Treg細胞能可以通過多種機制來抑制炎癥和自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。然而，癌細胞則能夠利用Treg細胞的這一機制躲避人體免疫系統(tǒng)的攻擊。研究發(fā)現(xiàn)，Treg細胞的功能主要得益于它們細胞表面的一種叫做GARP的分子。GARP由Lrrc32編碼，在癌細胞、活化的Treg細胞和血小板中高度表達。GARP可指導(dǎo)Treg細胞發(fā)揮其抑制功能。因此，通過抑制Treg細胞表面的GARP功能，GARP抑制劑有可能重新激活癌癥患者的免疫系統(tǒng)，以消滅癌細胞。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，抑制GARP功能還可以克服腫瘤對免疫檢查點抑制劑的耐藥性。復(fù)宏漢霖開發(fā)的HLX60正是一款抗GARP抗體，本次為該藥首次在中國申報臨床。根據(jù)ClinicalTrials網(wǎng)站，復(fù)宏漢霖已在海外啟動一項1期臨床，以評HLX60與HLX10聯(lián)合治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤受試者的安全性、耐受性和有效性。其中，HLX10是復(fù)宏漢霖開發(fā)的抗PD-1單抗斯魯利單抗。BEBT-503是一種高活性泛PPAR激動劑，擬用于治療糖尿病合并非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。PPAR（過氧化物酶體增殖物激活受體）是黏附激活的核受體，參與脂質(zhì)代謝、能量平衡、炎癥等的轉(zhuǎn)錄調(diào)控。PPAR包括三個亞型，其中PPAR-α的激活可降低甘油三酯水平并參與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，PPAR-γ的激活可引起胰島素敏感并增強葡萄糖代謝，而PPAR-β/δ的激活可增強脂肪酸代謝。因此，不少研發(fā)人員瞄準(zhǔn)PPAR這一靶點開發(fā)激動劑。根據(jù)必貝特醫(yī)藥官網(wǎng)介紹，BEBT-503是目前為止活性最高的新型泛PPAR激動劑之一，屬于安全性高的Fibrate類化合物，有可能成為治療糖尿病、控制高脂血癥、阻止非酒精性脂肪性肝炎癥和纖維化進程以及保護心臟功能的有效藥物。該公司已在澳大利亞提交BEBT-503的臨床試驗申請，預(yù)計2022年第三季度啟動1期臨床。8月8日，該產(chǎn)品在中國申報臨床并獲得CDE受理。這是一個中國生物醫(yī)藥快速發(fā)展的創(chuàng)新時代，不僅有全球性藥企將創(chuàng)新產(chǎn)品的早期研發(fā)放到中國，也有越來越多中國本土的生物醫(yī)藥公司開始研發(fā)全新作用機制的產(chǎn)品。我們希望這些新藥能夠在臨床研究中得到驗證，早日轉(zhuǎn)化為造福病患的產(chǎn)品。[1]Preclinical characterization of LOXO-783 (LOX-22783), a highly potent, mutantselective and brain-penetrant allosteric PI3Kα H1047R inhibitor. From https://www.loxooncology.com/docs/presentations/EORTC_2021_Klippel_Anke_Preclinical_Characterization_of_PI3Ka_Website.pdf[2]BEBT-503. From http://www.bebettermed.cn/goods-29-view.html[3]TusStarVC Portfolio |「康德賽」mRNA編輯DC個性化腫瘤疫苗IND正式受理Retrieved Aug 11， 2022， from https://mp.weixin.qq.com/s/OEKhwQKFK3N9zezAeuf4pA[4] 喜報：藍盾生物L(fēng)D013自體T細胞注射液IND獲CDE受理！Retrieved Aug 10， 2022， from http://www.blueshieldpharma.com.cn/news/view.php?id=34[5] BCD基因治療里程碑：天澤云泰VGR-R01IND申請獲受理. Retrieved Aug 9, 2022，from http://www.vitalgen-biomed.com/details.php?id=12[6] Case study: ARGX-115. From https://www.argenx.com/case-studies/argx-115
[7] Anti-GARP Monoclonal Antibodies for Cancer Therapy
https://oied.osu.edu/technologies/anti-garp-monoclonal-antibodies-cancer-therapy#:~:text=GARP%2C%20encoded%20by%20Lrrc32%2C%20is%20a%20cell%20surface%2C,been%20shown%20to%20overcome%20tumor%20resistance%20to%20ICB.
[8] A Study to Investigate the Safety, Tolerability and Efficacy of HLX60 Combination With HLX10 in Subjects With Advanced or Metastatic Solid Tumors. From
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05483530?term=HLX60&draw=2&rank=1
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