近日，多款針對(duì)β-地中海貧血的基因療法取得重要進(jìn)展。8月18日，bluebird bio公司開發(fā)的基因療法Zynteglo在美國獲批上市，成為FDA批準(zhǔn)的首款治療輸血依賴型β-地中海貧血的基因療法。8月16日，瑞風(fēng)生物和邦耀生物先后宣布其針對(duì)β-地中海貧血的基因編輯產(chǎn)品在中國獲批臨床。此外，全球還有多款基因療法正在開展治療β-地中海貧血的臨床試驗(yàn)。本文將結(jié)合公開資料帶大家看看基因療法在β-地中海貧血中的研發(fā)現(xiàn)狀，以及面臨的開發(fā)挑戰(zhàn)。β-地中海貧血是一組在全球影響范圍廣、累積患病人數(shù)多且嚴(yán)重威脅人類健康的遺傳性血液病。據(jù)2021年發(fā)表的《中國地中海貧血藍(lán)皮書（2020）》數(shù)據(jù)，在全球范圍內(nèi)，β-地中海貧血基因攜帶者約為3.45億人口；在中國大陸，該基因攜帶者約有3000萬人，總體患病率近2%，南方地區(qū)尤為高發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，β-地中海貧血是由于“β珠蛋白”基因缺陷導(dǎo)致人體血紅蛋白合成不足，大部分是點(diǎn)突變，少部分為基因缺失。根據(jù)貧血程度和輸血需求，β-地中海貧血可分為輕型、中間型和重型。其中重型患者通常在出生后3個(gè)月至6個(gè)月開始出現(xiàn)癥狀如嚴(yán)重貧血，缺乏有效治療將引起一系列并發(fā)癥。當(dāng)下，治療β-地中海貧血的傳統(tǒng)療法存在一定局限性。輸血治療雖然可以暫時(shí)緩解與嚴(yán)重貧血相關(guān)的癥狀，但并不能根治，還可能導(dǎo)致鐵過載，引起多器官損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。與輸血配合使用的鐵螯合劑治療，存在依從性不高、不良反應(yīng)或反應(yīng)不足等問題。盡管造血干細(xì)胞移植（HSCT）可根治β-地中海貧血，但這種方法依賴配型和患者的身體狀況，配型困難且成本較高，因此僅少部分患者能獲得移植。那么，有沒有一種療法可以讓β-地中海貧血患者擺脫無盡輸血的困擾？答案是肯定的，這種方法就是基因療法。
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從發(fā)病原因來看，β-地中海貧血屬于一種單基因遺傳病。大約在50年前，基因療法界的領(lǐng)軍人物Theodore Friedmann博士曾設(shè)想過通過基因治療來改善由單個(gè)基因引起的遺傳性疾病。因?yàn)閺睦碚撋蟻碚f，與那些提供某類蛋白質(zhì)的療法相比，基因療法可以引入功能基因來替代突變基因，讓其持續(xù)自動(dòng)制造這些所需蛋白，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊?，從而避免患者重復(fù)給藥。其中，體內(nèi)基因療法利用載體直接將治療基因遞送到患者病患部位，從而治療疾病。而體外基因療法則將特殊細(xì)胞（例如造血干細(xì)胞）進(jìn)行基因工程改造后移植入人體。如果基因修飾的細(xì)胞壽命足夠長，并且能夠在體內(nèi)擴(kuò)增，那么單次基因療法治療就足以提供終生的治療效果。根據(jù)今年6月《柳葉刀》發(fā)表的一項(xiàng)綜述文章，使用基因添加或基因編輯方法的基因治療正在快速成為輸血依賴型β-地中海貧血的潛在治愈選擇。其中，基因添加方法通過慢病毒載體將功能性β珠蛋白基因?qū)朐煅杉?xì)胞，bluebird bio公司的Zynteglo就是一款慢病毒載體離體基因療法。另外，基因編輯技術(shù)目前也已被廣泛應(yīng)用于體外改造造血干細(xì)胞的基因表達(dá)。由于使用自體造血干細(xì)胞，基因治療克服了供體可用性的難題，并且與同種異體造血干細(xì)胞移植相比，基因治療發(fā)生感染、移植排斥和移植物抗宿主病（GvHD）的風(fēng)險(xiǎn)較低。2019年，全球首款治療β-地中海貧血的基因療法Zynteglo（beti-cel）在歐盟獲批，為患者帶來了傳統(tǒng)治療以外的創(chuàng)新替代治療選擇。該產(chǎn)品將從患者體內(nèi)分離的造血干細(xì)胞在體外進(jìn)行基因工程改造，讓它們能夠生成功能正常的“β珠蛋白”。這些造血干細(xì)胞在輸注回患者體內(nèi)后，會(huì)源源不斷地生成具有正常功能的血紅細(xì)胞，極大減少患者對(duì)輸血的需求。在理想情況下，患者甚至不需要進(jìn)行輸血治療。在美國，Zynteglo曾獲得FDA授予的孤兒藥資格、突破性療法認(rèn)定和優(yōu)先審評(píng)資格，并于近日獲批成為首款獲得FDA批準(zhǔn)治療β-地中海貧血的基因療法。該產(chǎn)品的安全性和療效已在兩項(xiàng)多中心臨床研究中得以驗(yàn)證，接受治療的41名患者中有89%達(dá)到輸血獨(dú)立性，即患者在不接受血紅細(xì)胞輸注的情況下，維持預(yù)定的血紅蛋白水平至少12個(gè)月。最新隨訪結(jié)果顯示，這一療效表現(xiàn)出良好的持久性。目前，Zynteglo另一項(xiàng)納入β珠蛋白完全缺失（β0/β0基因型）重度患者的3期試驗(yàn)HGB-212還在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)于2022年11月完成。除Zynteglo之外，全球還有多款治療β-地中海貧血的基因療法正在開發(fā)中。這些產(chǎn)品主要采用基因編輯技術(shù)進(jìn)行體外改造，最快的已進(jìn)展至3期臨床試驗(yàn)階段。下面節(jié)選部分已獲批進(jìn)入臨床開發(fā)階段的產(chǎn)品做介紹。CRISPR Therapeutics/Vertex公司：CTX001CTX001（exa-cel）是一種在研自體CRISPR/Cas9基因編輯療法，已獲得FDA授予治療β-地中海貧血的再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定、快速通道資格和孤兒藥資格。CTX001通過在體外對(duì)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行改造，使紅細(xì)胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF），從而緩解輸血依賴型β-地中海貧血患者的輸血需求。從總計(jì)75名患者中獲得的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，CTX001具有一次治療，提供功能性治愈的潛力。目前，該產(chǎn)品正在全球開展治療β-地中海貧血的3期臨床試驗(yàn)，并已經(jīng)完成所有患者注冊。EDIT-301是一款體外基因編輯療法，曾獲FDA授予治療β-地中海貧血的罕見兒科疾病認(rèn)定。該產(chǎn)品由患者來源的CD34+造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞組成，它使用進(jìn)行CRISPR基因編輯的新型Cas酶AsCas12a，對(duì)細(xì)胞編碼胎兒血紅蛋白的基因的啟動(dòng)子進(jìn)行編輯。經(jīng)過基因編輯的CD34+細(xì)胞生成的紅細(xì)胞中胎兒血紅蛋白的表達(dá)持續(xù)增加，可以替代“β珠蛋白”的作用，有望為患者帶來“一次治療，終身獲益”的新選擇。目前，Editas公司已經(jīng)在輸血依賴型β-地中海貧血患者中啟動(dòng)EDIT-301的1/2期臨床研究。Sangamo Therapeutics/賽諾菲：ST-400ST-400（BIVV003）是一款自體細(xì)胞療法，它使用ZFN基因編輯系統(tǒng)對(duì)從患者體內(nèi)獲得的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞（HSPCs）進(jìn)行基因編輯，通過對(duì)BCL11A基因的編輯讓細(xì)胞能夠重新表達(dá)胎兒血紅蛋白。早前學(xué)術(shù)年會(huì)上公布的初步數(shù)據(jù)表明，接受改造過的HSPCs治療的3名患者中，有兩名患者的胎兒血紅蛋白水平顯著提高。目前，ST-400正在開展治療輸血依賴型β-地中海貧血的1/2期臨床研究，預(yù)計(jì)2023年3月臨床試驗(yàn)結(jié)束。ET-01是一款自體的體外基因編輯細(xì)胞療法研究產(chǎn)品，擬開發(fā)用于治療輸血依賴型β-地中海貧血。該產(chǎn)品通過基因編輯使得被抑制的胎兒血紅蛋白重新被表達(dá)，從而達(dá)到疾病治療的目的。具體而言，研究人員通常先從患者骨髓中采集造血干細(xì)胞。由于造血干細(xì)胞主要存在于CD34+細(xì)胞群，需要先富集CD34+細(xì)胞群后，用CRISPR基因編輯系統(tǒng)對(duì)相關(guān)基因進(jìn)行編輯，進(jìn)而制成產(chǎn)品，再回輸至患者體內(nèi)進(jìn)行治療，分化長成的紅細(xì)胞則提高了胎兒血紅蛋白水平。目前，ET-01治療輸血依賴型β-地中海貧血的多中心1期臨床試驗(yàn)正在穩(wěn)步推進(jìn)中，并已完成全部患者入組。BRL-101是一款基因治療產(chǎn)品，主要適應(yīng)癥為β-地中海貧血。公開資料顯示，該公司造血干細(xì)胞平臺(tái)（ModiHSC?）主要是利用基因編輯系統(tǒng)對(duì)患者的造血干細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，修飾后的造血干細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，通過自我更新和分化重建修飾細(xì)胞群體，從而達(dá)到治療血液系統(tǒng)疾病的目的。此前，BRL-101已在由研究者發(fā)起的臨床研究（IIT）中取得良好效果，中國多例β-地中海貧血患者已在治療后出院，且已擺脫輸血依賴，其中2例患者擺脫輸血依賴已超2年。8月15日，BRL-101在中國獲批開展治療β-地中海貧血的臨床試驗(yàn)。RM-001是一款以HBG為靶點(diǎn)的體外基因編輯藥物。該產(chǎn)品利用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)永久修飾γ-珠蛋白啟動(dòng)子，激活人體內(nèi)天然胎兒血紅蛋白合成，使紅細(xì)胞恢復(fù)正常生理功能并擺脫輸血，達(dá)到單次給藥根治β-地中海貧血的目的。在早期臨床研究中，這款產(chǎn)品在5例輸血依賴型β-地中海貧血患者取得不錯(cuò)的治療效果，其中包括一名成年患者。該數(shù)據(jù)已在2022年第27屆歐洲血液學(xué)年會(huì)（EHA）上報(bào)道。8月15日，RM-001在中國獲批開展治療β-地中海貧血的臨床試驗(yàn)。
在過去的幾十年中，地中海貧血治療領(lǐng)域發(fā)生了巨大的變化。傳統(tǒng)療法和治愈性療法的改進(jìn)，以及治療方法的個(gè)體化，大大改善了患者的生活質(zhì)量。其中，具有治愈潛力的基因治療更是從一種遙遠(yuǎn)的可能性，發(fā)展成為β-地中海貧血患者一種可行的臨床治療新選擇。不過《柳葉刀》在2022年6月發(fā)表的一篇綜述中指出，當(dāng)前行業(yè)在研究過程中正面臨一些待解決的問題。如，體內(nèi)造血干細(xì)胞的運(yùn)作和擴(kuò)增仍然繁瑣且數(shù)量低，因此需要改進(jìn)相關(guān)技術(shù)，而與毒性相關(guān)的制備性清髓方案仍然是必須的。在未來的臨床應(yīng)用中，產(chǎn)業(yè)還需要特別關(guān)注產(chǎn)品的長期療效（如總血紅蛋白和血紅蛋白組成、輸血需求、殘余無效紅細(xì)胞生成和臨床并發(fā)癥）、短期和長期安全性（特別是在致癌方面）、可及性等問題。此外，如何降低開發(fā)和制造成本，并大規(guī)模生產(chǎn)這些基因治療產(chǎn)品，提高患者可及性也是當(dāng)前行業(yè)面臨的另一大難題。隨著科學(xué)的進(jìn)步和技術(shù)的突破，相信未來基因療法的治療潛力將被不斷發(fā)掘，并且成本會(huì)不斷降低，以及擴(kuò)展至更廣泛的適應(yīng)癥人群。未來，更多的患者將迎來負(fù)擔(dān)得起的“一次治療，終身獲益”的治療選擇。[1] FDA Approves First Cell-Based Gene Therapy to Treat Adult and Pediatric Patients with Beta-thalassemia Who Require Regular Blood Transfusions. Retrieved August 17, 2022, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-approves-first-cell-based-gene-therapy-to-treat-adult-and-pediatric-patients-with-beta-thalassemia-who-require-regular-blood-transfusions-301607860.html[2]瑞風(fēng)進(jìn)展 | 國內(nèi)首個(gè)新靶點(diǎn)地貧基因編輯創(chuàng)新藥物IND申請獲CDE受理.Retrieved Aug 16 , 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/DTMnO_qB9o5hKrc_etnVkw[3]官宣！邦耀生物β-地中海貧血基因療法國內(nèi)IND獲批. Retrieved Aug 16 , 2022. From https://mp.weixin.qq.com/s/V51NstTXeah9RAdBLtUALQ[4] Payen E. (2022). Efficacy and Safety of Gene Therapy for β-Thalassemia. N Engl J Med, doi: 10.1056/NEJMe2118580.[5] Kattamis A, et al., (2022). Thalassaemia. Lancet, doi: 10.1016/S0140-6736(22)00536-0.
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