榜樣的力量是無(wú)窮的，是一面旗幟昭示著前進(jìn)方向，在中國(guó)創(chuàng)新藥領(lǐng)域也應(yīng)如此。事實(shí)上，被國(guó)內(nèi)眾多Biotech公司奉為終身slogan的再生元，也是在“榜樣力量”的召喚下而誕生。
1988年，在康奈爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院任教的Leonard Schleifer（倫納德·施萊弗爾，又稱“施哥”）博士，不顧其諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者導(dǎo)師Alfred Gilman（阿弗·吉爾曼）的苦口婆心，毅然決然選擇要離開(kāi)實(shí)驗(yàn)室，去追尋內(nèi)心的夢(mèng)想：創(chuàng)造一家像基因泰克那樣偉大的生物制藥公司。慶幸的是，Schleifer沒(méi)有選擇一個(gè)人戰(zhàn)斗，而是與哥倫比亞大學(xué)的醫(yī)學(xué)和免疫學(xué)雙博士學(xué)位獲得者、被諾貝爾生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)大師贈(zèng)言“永遠(yuǎn)不會(huì)被人遺忘”的“技術(shù)咖”George Yancopoulos（喬治·雅克波羅斯，又稱“雅哥”）攜手，共同按下了再生元波瀾起伏卻又蕩氣回腸的開(kāi)始鍵。回顧再生元的發(fā)展史，如果沒(méi)有雅哥的加入，如今的再生元或許已經(jīng)不是再生元。
起步：做擅長(zhǎng)且正確的事
創(chuàng)立初期，對(duì)技術(shù)實(shí)力自恃很高的施哥和雅哥瞄準(zhǔn)了至今仍缺乏高效藥物的阿爾茨海默癥（AD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）等退行性神經(jīng)疾病。當(dāng)然，兩位“大哥”最初也沒(méi)有令大家失望，雅哥一口氣開(kāi)發(fā)了三款“神經(jīng)生長(zhǎng)因子”蛋白藥物，施哥也讓它們?cè)缭绲霓D(zhuǎn)化成了研發(fā)資金，在日本住友集團(tuán)的轉(zhuǎn)讓交易中獲得了1000萬(wàn)美元。加之，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子克隆文章的發(fā)表，又讓再生元聲名大噪，安進(jìn)直接投入1500萬(wàn)美元換得再生元約7%的可轉(zhuǎn)換優(yōu)先股。1991年，再生元在納斯達(dá)克掛牌上市，募集了9160萬(wàn)美元。隨后，公司的神經(jīng)生長(zhǎng)因子藥物也進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段，一切似乎都朝著預(yù)想的方向發(fā)展。正當(dāng)再生元看似順風(fēng)順?biāo)└缭O(shè)想的“偉大生物制藥公司”前進(jìn)時(shí)，再生元的臨床藥物卻因安全性和療效欠佳相繼暫停，隨之而來(lái)的就是公司裁員、股價(jià)下跌，與時(shí)下的Biotech如出一轍，仿佛墜入至暗時(shí)刻。1995年，受挫下的再生元請(qǐng)到了退任的默沙東CEO羅伊·瓦格洛斯（又稱“瓦叔”）出謀劃策。瓦叔從戰(zhàn)略層面重整了再生元的研發(fā)格局和市場(chǎng)格局，指出再生元的優(yōu)勢(shì)和擅長(zhǎng)的領(lǐng)域是對(duì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)方面的研究，就不應(yīng)該受限于神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域，而應(yīng)進(jìn)一步在科學(xué)的推動(dòng)下加強(qiáng)對(duì)細(xì)胞受體的理解，打開(kāi)進(jìn)入其它相關(guān)領(lǐng)域的通道。阿爾茨海默癥是存在諸多不確定因素的領(lǐng)域，包括引爆Aβ藥物研究熱潮的“淀粉樣蛋白假說(shuō)”也面臨著造假的質(zhì)疑。而調(diào)整了研發(fā)格局和發(fā)展思路的再生元，終于開(kāi)啟了再生元再生的內(nèi)部創(chuàng)新、科學(xué)驅(qū)動(dòng)的“正確道路”。
度普利尤單抗是全球首個(gè)且目前唯一的IL-4Rα單抗，盡管潛力尚未完全釋放，但并不妨礙其成為賽諾菲的“當(dāng)家大哥”。2021年，度普利尤單抗銷量已經(jīng)達(dá)到52.49億歐元，幾乎是賽諾菲TOP2暢銷藥物（疫苗）的2倍銷售額。阿利西尤單抗是全球第2款上市的PCSK9抗體藥物，相對(duì)于安進(jìn)的依洛尤單抗僅落后3天時(shí)間。不過(guò)，阿利西尤單抗應(yīng)是首個(gè)公開(kāi)臨床結(jié)果的PCSK9藥物。對(duì)于當(dāng)時(shí)運(yùn)營(yíng)收入只有3.8億美元的再生元而言，能夠與營(yíng)收接近150億美元的安進(jìn)在藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)上達(dá)到并駕齊驅(qū)，也是難得的成績(jī)。此外，再生元在IL-1R、ANGPTL3、LEPR等多個(gè)靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)上也處于遙遙領(lǐng)先的地位。除轉(zhuǎn)化研究之外，再生元的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)也沒(méi)有落后。醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，2016年至今，再生元已經(jīng)在高甘油三酯血癥、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等領(lǐng)域，挖掘了6個(gè)創(chuàng)新藥潛在靶點(diǎn)。毫無(wú)疑問(wèn)，從產(chǎn)品和企業(yè)的發(fā)展路徑來(lái)看，跟隨者再生元并不是follow基因泰克的步伐。無(wú)論是靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)還是轉(zhuǎn)化研究都真正做到了科學(xué)驅(qū)動(dòng)的內(nèi)部創(chuàng)新，也讓再生元具備了鮮明的特色，難怪會(huì)成為國(guó)內(nèi)Biotech的向往模樣。對(duì)于再生元而言，“跟隨”榜樣基因泰克也只是戰(zhàn)略上的決策。然而，在這一點(diǎn)上國(guó)內(nèi)多數(shù)Biotech卻與再生元有著顯著的區(qū)別。國(guó)內(nèi)Biotech更多的是戰(zhàn)術(shù)上的跟隨，也就有了me-too到fast follow的發(fā)展，從小分子到抗體藥物、從抗體藥物到火熱的ADC、mRNA和細(xì)胞療法，一次次讓我們見(jiàn)證了創(chuàng)造概念和編織故事的能力，本質(zhì)上卻是走著復(fù)制照搬的me-too模式；在科學(xué)的外表下，嚴(yán)謹(jǐn)著開(kāi)展的各項(xiàng)臨床前研究，看似科學(xué)實(shí)則是科學(xué)地“重復(fù)”實(shí)驗(yàn)；標(biāo)榜著源頭創(chuàng)新和靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的Biotech們，到頭來(lái)輸出的研究成果多數(shù)還是fast follow。究其原因，或許與中國(guó)創(chuàng)新藥的發(fā)展階段和政策、環(huán)境等諸多因素相關(guān)。因此，Biotech出現(xiàn)各種各樣的聲音，包括研發(fā)失敗、合作退出本就是很正常的事情，也無(wú)須編織各種“皇帝的新衣”來(lái)掩蓋。實(shí)事求是的態(tài)度、治病救人的情懷，對(duì)于制藥產(chǎn)業(yè)界的從業(yè)者而言應(yīng)是最基本的品德和最初的追求。集大成的VelociSuite平臺(tái)，打造新藥研發(fā)引擎
正所謂，福兮禍所伏、禍兮福所倚。再生元早期的挫折經(jīng)歷雖然阻礙了追趕基因泰克的速度，但也造就了再生元成為新的創(chuàng)新藥領(lǐng)袖的契機(jī)。被贈(zèng)言“永遠(yuǎn)不會(huì)被人遺忘”的“技術(shù)咖”雅哥，也撿起了研究生階段的工作設(shè)想，嘗試探索開(kāi)發(fā)全人源單克隆抗體的技術(shù)，再一次帶領(lǐng)再生元的創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)開(kāi)始了技術(shù)和新藥開(kāi)發(fā)的新征程Traps技術(shù)就成了再生元第一個(gè)公布的技術(shù)平臺(tái)，該技術(shù)將受體成分與抗體分子的恒定區(qū)融合，制成一類當(dāng)時(shí)被再生元命名為“陷阱”的藥物，實(shí)際上就是我們今天所熟知的“融合蛋白”。不久，Trap技術(shù)產(chǎn)品開(kāi)啟臨床征途。2000年12月，再生元啟動(dòng)了首個(gè)基于Trap技術(shù)而開(kāi)發(fā)的IL-1 Trap新藥列洛西普（Arcalyst）的I期研究，以評(píng)估在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中的安全性和耐受性。2001年11月，再生元啟動(dòng)了VEGF Trap（ziv-阿柏西普）在實(shí)體瘤和非霍奇金淋巴瘤患者中的安全性和耐受性的I期研究；2002年10月，IL-4/13 Trap在患有輕度至中度哮喘的成人受試者中啟動(dòng)了I期試驗(yàn)；2004年3月，VEGF Trap（阿柏西普）又開(kāi)啟了在眼科中的探索。再生元發(fā)展技術(shù)平臺(tái)的初衷是解決藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的限制和瓶頸，Traps技術(shù)產(chǎn)品這一次也沒(méi)有讓人失望。Traps技術(shù)作為其第一個(gè)技術(shù)平臺(tái)，先后至少為再生元貢獻(xiàn)了10多個(gè)產(chǎn)品管線，其中3款產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)了上市（列洛西普、阿柏西普和ziv-阿柏西普）。VelociSuite是再生元的第2個(gè)技術(shù)平臺(tái)，也是再生元“集大成”的研發(fā)平臺(tái)，經(jīng)過(guò)多次突破和發(fā)展形成了涵蓋抗體藥物開(kāi)發(fā)全流程的通用技術(shù)，如靶點(diǎn)鑒定、動(dòng)物模型、抗體制備、抗體篩選等。1999年，再生元首次提出技術(shù)平臺(tái)的概念（Technology Platform），不過(guò)當(dāng)時(shí)也只是聚焦在Traps技術(shù)的幾款產(chǎn)品。2000年，再生元提出了3項(xiàng)技術(shù)概念Targeted Genomics?、High Throughput Functionomics?和Designer Protein Therapeutics?（含Traps技術(shù)）。Targeted Genomics是使用靶向基因組學(xué)方法來(lái)識(shí)別可能具有治療意義的特定基因，解決源頭創(chuàng)新局限。High Throughput Functionomics則是VelociGene的前身（2002年更名），主要是為了實(shí)現(xiàn)小鼠DNA的快速、自動(dòng)化和大規(guī)模操作，突破對(duì)基因修飾的大小和復(fù)雜性限制，目的是驗(yàn)證治療靶點(diǎn)和創(chuàng)建人類疾病動(dòng)物模型，這是開(kāi)發(fā)新藥過(guò)程中關(guān)鍵的第一步。通俗來(lái)講，就是創(chuàng)建動(dòng)物模型（包括敲出、敲入基因以及確定基因表達(dá)部位等），驗(yàn)證靶點(diǎn)與疾病的關(guān)系（生理功能）并開(kāi)發(fā)抗體藥物。2004年，VelocImmune技術(shù)面世，只不過(guò)當(dāng)時(shí)仍處于發(fā)展階段。VelocImmune源自雅哥作為研究生的工作，當(dāng)時(shí)他也是第一個(gè)設(shè)想制造這種基因人源化小鼠的人。2005年，VelocImmune技術(shù)正式描述在再生元的技術(shù)平臺(tái)中，其主要利用VelociGene的小鼠平臺(tái)，開(kāi)展完全人單克隆抗體藥物的開(kāi)發(fā)。VelocImmune 有效且直接地從免疫小鼠中創(chuàng)建了大量候選抗體藥物，快速創(chuàng)建與治療靶點(diǎn)緊密結(jié)合的全人源抗體并避免含有非人源抗體（通常為鼠源）組件。2005年，VelociMouse開(kāi)始與VelociGene同時(shí)出現(xiàn)。VelociMouse是一項(xiàng)可以直接從改良的胚胎干細(xì)胞中直接產(chǎn)生轉(zhuǎn)基因小鼠的技術(shù)，從而避免了繁殖多代小鼠。VelociMouse技術(shù)大大縮短了改造轉(zhuǎn)基因小鼠所需的時(shí)間，同時(shí)降低了成本并提高了精度。2008年，再生元對(duì)技術(shù)平臺(tái)進(jìn)行了命名，VelociSuite開(kāi)始亮相。彼時(shí)，再生元也開(kāi)發(fā)了VelociMab平臺(tái)，用于快速生成Trap和VelocImmune人單克隆抗體表達(dá)的細(xì)胞系，并實(shí)現(xiàn)對(duì)治療性抗體進(jìn)行高通量篩選，再一次創(chuàng)紀(jì)錄的縮短了新藥發(fā)現(xiàn)時(shí)間。再生元也將VelociMab和此前開(kāi)發(fā)的VelocImmune、VelociGene和VelociMouse共同劃歸到VelociSuite。2013年，再生元步入雙特異性抗體領(lǐng)域，通過(guò)優(yōu)化VelociSuite平臺(tái)，再生元開(kāi)發(fā)了首個(gè)腫瘤領(lǐng)域的CD20xCD3雙特異抗體REGN1979，并在2014年開(kāi)啟了臨床研究。REGN1979的機(jī)制是通過(guò)靶向腫瘤抗原CD20和T細(xì)胞的CD3受體，將T細(xì)胞拉近到腫瘤細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)T細(xì)胞的溶瘤特性。2018年，再生元正式命名Veloci-Bi的雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)。Veloci-Bi允許生成類似于天然抗體的全長(zhǎng)雙特異性抗體，這些抗體可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)抗體制造技術(shù)制造，并且可能具有良好的抗體樣藥代動(dòng)力學(xué)特性。此外，在雙特異性抗體抗體領(lǐng)域，再生元還開(kāi)發(fā)了被稱為VelociNator?機(jī)制的技術(shù)平臺(tái)，主要是基于癌細(xì)胞上的蛋白質(zhì)特異性結(jié)合并誘導(dǎo)其內(nèi)化。在這種機(jī)制上，不僅可以開(kāi)發(fā)雙特異性抗體藥物，也可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為雙特異性抗體偶聯(lián)藥物，如METxMET雙特異性抗體REGN5093以及METxMET雙特異性抗體偶聯(lián)藥物REGN5093-M114。最后，再生元利用Veloci-Bi和VelociNator先后又開(kāi)發(fā)了REGN4018（MUC16xCD3）、REGN5458/REGN5459(BCMAxCD3)、REGN5678（PSMAxCD28）等10余款臨床雙特異性抗體藥物和雙特異性抗體偶聯(lián)藥物。VelociT是再生元2019年開(kāi)發(fā)一種技術(shù)平臺(tái), 主要開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤和病毒抗原的完全人治療性T細(xì)胞受體 (TCR)療法。VelociT小鼠也是使用VelociGene技術(shù)來(lái)打造，通過(guò)是將編碼TCRa和TCRb可變序列、CD4和CD8輔助受體、β2m以及I 類和-II類主要組織相容性復(fù)合物的基因人源化。因此，VelociT小鼠可以產(chǎn)生完全人源的TCR，為不同疾病中的T細(xì)胞功能提供定制建模，并為發(fā)現(xiàn)基于TCR的獨(dú)特療法提供了技術(shù)支撐。VelociHum小鼠是再生元最近開(kāi)發(fā)的一種新型技術(shù)平臺(tái)，2020年首次收錄在年報(bào)中。VelociHum小鼠可用于重建人體免疫系統(tǒng)，用于準(zhǔn)確測(cè)試針對(duì)人體免疫細(xì)胞的療法和人體腫瘤模型。通過(guò)基因人源化，VelociHum 小鼠可以在體內(nèi)更好地發(fā)育人體免疫細(xì)胞。同時(shí)，該技術(shù)還允許植入其他市售小鼠無(wú)法實(shí)現(xiàn)的患者原發(fā)性腫瘤移植。可以說(shuō)，VelociGene和VelociMouse平臺(tái)為再生元解決了創(chuàng)新藥物的源頭限制，VelocImmune、VelociMab、Veloci-Bi/VelociNator、VelociT和VelociHum解決了藥物篩選和藥物形式的局限。當(dāng)然，再生元除了自建技術(shù)平臺(tái)之外，也在展開(kāi)技術(shù)領(lǐng)域的積極合作。2022年4月，再生元就工程重組腺相關(guān)病毒載體 (vgAAVs) 技術(shù)與ViGeneron達(dá)成戰(zhàn)略合作和選擇協(xié)議，用于開(kāi)發(fā)治療遺傳性視網(wǎng)膜疾病 (IRD)的創(chuàng)新療法。科學(xué)救企，平臺(tái)壯企。隨著再生元技術(shù)平臺(tái)的成熟，內(nèi)部創(chuàng)新研究得以迅速轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。目前，再生元上市產(chǎn)品已經(jīng)達(dá)到了9款，還有30多個(gè)產(chǎn)品處于臨床研究；同時(shí)，再生元內(nèi)部自主發(fā)現(xiàn)了10多個(gè)新遺傳靶點(diǎn)。再生元真的是活出了令Biotech羨慕的模樣，新產(chǎn)品源源不斷，創(chuàng)新迭代從不停歇。一方面，通過(guò)內(nèi)部科學(xué)驅(qū)動(dòng)的創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)，再生元能夠不斷挖掘和發(fā)現(xiàn)疾病新靶點(diǎn)，借助VelociSuite平臺(tái)解決藥物形式的外在局限，成為再生元產(chǎn)品管線不斷壯大的源泉。另一方面，借助轉(zhuǎn)化研究中的新成果，快速驗(yàn)證臨床價(jià)值并開(kāi)發(fā)疾病模型，也讓再生元走出了新藥開(kāi)發(fā)的新速度。創(chuàng)新和技術(shù)平臺(tái)的相得益彰，讓再生元成為大家的“心中模樣”。創(chuàng)新更是貫穿再生元發(fā)展的核心，而技術(shù)平臺(tái)的則是為了突破藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中的限制和瓶頸，本質(zhì)上也是創(chuàng)新的結(jié)果。中國(guó)的Biotech如今面臨的最大問(wèn)題似乎是如何活下去，而這個(gè)問(wèn)題曾經(jīng)也是再生元的困境。榜樣的力量總是無(wú)窮的，瞄準(zhǔn)藥物的戰(zhàn)術(shù)follow只能讓我們成為跟隨者，而要成為中國(guó)創(chuàng)新藥的領(lǐng)袖、中國(guó)版“再生元”，最基本的要求是要具備獨(dú)立的、真正意義的創(chuàng)新能力，從源頭解決和探索滿足真正臨床需求的創(chuàng)新藥發(fā)展路徑。同時(shí)，更應(yīng)具備雅哥和施哥那般堅(jiān)定的意志，不畏艱難、不懼挫折。1. 再生元?dú)v年10-K年度報(bào)告（1996~2021）2. Fiona Yu專欄｜在埃博拉中先拔頭籌的再生元，能否在新冠中再下一城？
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