導(dǎo)讀：“血友病”治療，有望一勞永逸。

在現(xiàn)代治療手段誕生之前，血友病曾是當(dāng)時(shí)醫(yī)學(xué)界已知的最痛苦的疾病之一，由于患者體內(nèi)缺乏凝血因子，輕微受傷就可能導(dǎo)致他們難以忍受的疼痛和危及生命的出血。

經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的醫(yī)學(xué)探索，科學(xué)家們逐漸了解這一疾病的成因。凝血因子的出現(xiàn)，使人們有了控制血友病的治療手段。然而，帶有病毒的血液制品也帶來(lái)了更可怕的傳染病傳播風(fēng)險(xiǎn)，因此，對(duì)更安全有效的血友病治療藥物的研究一直都不曾停止。

就算是如今，傳染病風(fēng)險(xiǎn)的有效控制之下，年復(fù)一年的靜脈注射，遍布針孔的手臂以及是不是病情日積月累下的并發(fā)癥卻從未停止折磨著病患們。

而現(xiàn)在，徹底“治愈”血友病的希望已經(jīng)出現(xiàn)，消滅這一可怕的疾病的偉大目標(biāo)似乎已近在眼前。

“治愈”療法首現(xiàn)

近日，BioMarinPharmaceutical公司宣布，歐盟委員會(huì)（EC）批準(zhǔn)其用于治療血友病A的基因療法Roctavian（valoctocogeneroxaparvovec）附條件上市，用于治療嚴(yán)重血友病A成人患者。這是全球首款獲批治療血友病A的基因療法。

圖片來(lái)源：cision網(wǎng)站截圖

據(jù)悉，Roctavian是一種使用AAV5病毒載體遞送表達(dá)因子VIII的轉(zhuǎn)基因的基因療法。它的優(yōu)勢(shì)在于患者可能只需要接受一次治療，肝細(xì)胞就可以持續(xù)表達(dá)八因子，從而不再需要長(zhǎng)期接受預(yù)防性凝血八因子注射。

歐盟委員會(huì)的決定是基于Roctavian全球性3期臨床試驗(yàn)GENEr8-1的結(jié)果，這一結(jié)果在《新英格蘭》上發(fā)表。數(shù)據(jù)顯示，與入組前一年的數(shù)據(jù)相比，單次輸注Roctavian后，血友病A患者的凝血八因子使用率和需要接受治療的ABR分別降低了99%和84%?？傮w來(lái)看，90%的試驗(yàn)參與者沒(méi)有需要治療的出血事件，或者與接受凝血八因子預(yù)防性治療相比出血事件減少。

安全性方面，Roctavian的耐受性良好，沒(méi)有遠(yuǎn)期的治療相關(guān)副作用，大多數(shù)副作用都發(fā)生得較早，包括輸注相關(guān)的不良反應(yīng)、肝酶輕中度升高，但無(wú)長(zhǎng)期臨床后遺癥。其他副作用包括惡心、頭疼和疲勞，沒(méi)有患者出現(xiàn)凝血八因子抑制物，沒(méi)有出現(xiàn)靜脈血栓，也沒(méi)有出現(xiàn)與Roctavian相關(guān)的惡性腫瘤。

雖然這則消息目前尚未引起太大的反應(yīng)，但事實(shí)上，隨著這個(gè)基因療法的出現(xiàn)，治療血友病A的藥物格局，甚至是整個(gè)血友病市場(chǎng)的藥物格局都已經(jīng)被徹底改變。

終將被替代的血源性八因子

上述基因療法Roctavian針對(duì)的血友病A系因患者缺乏凝血八因子蛋白引發(fā)的凝血功能障礙。由于缺乏凝血八因子蛋白，血友病A患者的凝血反應(yīng)鏈條斷裂，無(wú)法形成血小板凝集網(wǎng)絡(luò)，其出血部位因血液無(wú)法凝集產(chǎn)生失血、炎癥和痛疼。長(zhǎng)期、反復(fù)關(guān)節(jié)出血和炎癥導(dǎo)致甲型血友病患者面臨很高的致殘風(fēng)險(xiǎn)，并可能因此危及其生命。

以往有效的治療方案是通過(guò)補(bǔ)充凝血八因子，活化的凝血八因子蛋白先行與活化的九因子蛋白結(jié)合，繼而與十因子蛋白結(jié)合激活并產(chǎn)生活化的十因子蛋白后，形成凝血酶原激活物，該凝血酶原激活物在鈣離子的作用下催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為具有活性的凝血酶，將血漿中可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄缘睦w維蛋白并形成血小板凝集及凝血功能。

圖片來(lái)源：神州細(xì)胞招股書(shū)截圖

我國(guó)血友病患者眾多并且呈現(xiàn)持續(xù)增加的趨勢(shì)。2014年，我國(guó)血友病患者人數(shù)為13.7萬(wàn)，其中約85%為血友病A患者，至2018年，我國(guó)血友病患者人數(shù)增長(zhǎng)至14.0萬(wàn)，預(yù)計(jì)至2023年和2030年，我國(guó)血友病患病人數(shù)將分別達(dá)到14.4萬(wàn)和14.6萬(wàn)。

但是我國(guó)血友病A患者比較不幸，凝血八因子長(zhǎng)期供應(yīng)量小，治療極度未被滿足。根據(jù)2017年的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，我國(guó)國(guó)民人均凝血八因子消耗量?jī)H有0.26IU，遠(yuǎn)低于美國(guó)的9.57IU、俄羅斯的6.89IU以及2.61IU的世界平均水平。

造成這種現(xiàn)狀的原因比較復(fù)雜。2021年之前，中國(guó)的國(guó)產(chǎn)凝血八因子主要是血源性凝血八因子，從血漿中提取。自2001年后，國(guó)家便沒(méi)有再新批血制品生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)有企業(yè)靠增加血漿站數(shù)量提高產(chǎn)能，整體上凝血八因子供給增幅不大，難以實(shí)現(xiàn)質(zhì)的跨越。而且血源性凝血八因子由于是血制品，存在病毒細(xì)菌交叉感染等潛在威脅，并容易引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)，所以不是理想的治療藥物。

目前國(guó)內(nèi)已上市的凝血八因子廠家主要有上海萊士、華蘭生物、綠十字、山東泰邦、上海新興醫(yī)藥等生產(chǎn)的產(chǎn)品，均為第一代血源性凝血八因子。

國(guó)內(nèi)血源性凝血八因子已上市產(chǎn)品情況

圖片來(lái)源：《“八因子”是溫水，血制品巨頭是被煮的青蛙》--健識(shí)局

但是這些有專(zhuān)營(yíng)牌照護(hù)身的血液制品企業(yè)“躺賺”太久，或多或少都有不思進(jìn)取的毛病，以至于當(dāng)進(jìn)口重組凝血八因子沖擊國(guó)內(nèi)八因子市場(chǎng)的時(shí)候，竟然無(wú)人應(yīng)戰(zhàn)。2011年上海萊士曾宣布開(kāi)展重組八因子臨床前研究，至今已了無(wú)聲息；華蘭生物則從未披露過(guò)重組八因子計(jì)劃?？梢?jiàn)專(zhuān)營(yíng)牌照容易滋養(yǎng)企業(yè)發(fā)展的惰性。

重組人凝血八因子屬于生物藥，不需以血液做原料，不需要以單采血漿站為支撐點(diǎn)。國(guó)外很早就有重組八因子產(chǎn)品，但長(zhǎng)期不能進(jìn)入中國(guó)。1985年起，中國(guó)禁止進(jìn)口除人血白蛋白以外的血制品。直到2007年，考慮到國(guó)內(nèi)患者和產(chǎn)品情況，重組八因子才被允許進(jìn)口。目前市面上進(jìn)口產(chǎn)品包括百特的百因止、拜耳的拜科奇、輝瑞的任捷以及新近獲批的諾和諾德公司的諾易共5種。

神州細(xì)胞的重組八因子產(chǎn)品安佳因的獲批，猶如一根長(zhǎng)矛猛地刺破了外資壟斷的局面。

還沒(méi)開(kāi)始就要落幕？

2021年7月，神州細(xì)胞重組人凝血八因子（商品名：安佳因）獲批上市，擬用于成人及青少年（≥12歲）血友病A患者出血的控制和預(yù)防。安佳因是神州細(xì)胞自主研發(fā)的、工藝和制劑均不含白蛋白的第三代重組人凝血八因子產(chǎn)品，也是我國(guó)首個(gè)獲批上市的國(guó)產(chǎn)重組人八因子。

安佳因有兩個(gè)核心優(yōu)勢(shì)：一是高產(chǎn)能，神州細(xì)胞已建立了多種先進(jìn)技術(shù)構(gòu)成核心步驟的高效率和高特異性下游純化工藝、無(wú)白蛋白添加劑的成品制劑配方以及4000升細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模的生產(chǎn)線，設(shè)計(jì)產(chǎn)能最高每年可達(dá)到100億IU；二是高穩(wěn)定性，安佳因在2至8゜C條件下的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究中，兩種規(guī)格3個(gè)批次的成品儲(chǔ)存48個(gè)月后產(chǎn)品活性未見(jiàn)明顯下降。

圖片來(lái)源：神州細(xì)胞官網(wǎng)

神州細(xì)胞安佳因的出現(xiàn)不僅打破外資壟斷，填補(bǔ)了國(guó)產(chǎn)空白，更為關(guān)鍵的是其瘋狂的產(chǎn)量足以顛覆全球重組八因子的市場(chǎng)格局，因?yàn)楦哌_(dá)100億IU的年產(chǎn)能幾乎相當(dāng)于2017年全球八因子的總消耗量。

然而這只是國(guó)產(chǎn)化的開(kāi)始，2019年6月，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《重組人凝血因子Ⅷ臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，鼓勵(lì)企業(yè)開(kāi)發(fā)和上市重組八因子，一批國(guó)內(nèi)企業(yè)借此加快了重組八因子的開(kāi)發(fā)。

天壇生物控股的蓉生制藥、泰邦生物、正大天晴、晟斯生物陸續(xù)組織研發(fā)并開(kāi)展重組八因子臨床試驗(yàn)，其中，正大天晴已提交上市申請(qǐng)，蓉生制藥等已進(jìn)入臨床III期。

除上述凝血因子治療藥物外，近十年來(lái)，血友病治療領(lǐng)域開(kāi)始非凝血因子治療藥物的研發(fā)，非凝血因子治療藥物包括雙抗藥物、RNAi療法藥物以及基因治療藥物。

2018年，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)羅氏的艾美賽珠單抗的進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)。這款藥物用于存在凝血八因子抑制物的血友病A患者進(jìn)行常規(guī)預(yù)防性治療，是目前首個(gè)可每周一次進(jìn)行皮下注射的預(yù)防性治療藥物。

Alnylam和賽諾菲合作研發(fā)的RNAi療法Fitusiran是一種新型皮下注射RNAi療法，正在開(kāi)發(fā)用于預(yù)防治療A型或B型血友病患者。根據(jù)2022年7月在國(guó)際血栓與止血協(xié)會(huì)（ISTH）2022年大會(huì)上發(fā)布的3期ATLAS-PPX臨床研究數(shù)據(jù)顯示，每月一次的Fitusiran（80毫克）可使血友病A及血友病B患者出血量減少61%。該臨床項(xiàng)目在中國(guó)也有同步開(kāi)展。

但是雙抗和RNAi療法相較于重組八因子，副作用較為明顯。

基因療法作為一種可能“治愈”各種疾病的療法，已成為各個(gè)國(guó)家生物技術(shù)領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)的制高點(diǎn)。2010年，國(guó)際上就開(kāi)始了血友病的基因治療研究，中國(guó)有望在這一領(lǐng)域彎道超車(chē)。

今年2022年5月，《柳葉刀-血液病學(xué)》上發(fā)表了由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、信念醫(yī)藥與華東理工大學(xué)合作開(kāi)展的中國(guó)首個(gè)肝臟靶向腺相關(guān)病毒（AAV）血友病B基因治療的研究成果，數(shù)據(jù)令人興奮。

這項(xiàng)研究為單中心、單臂、1期注冊(cè)臨床研究（NCT041353000），自2019年10月正式啟動(dòng)，共納入了10例重型/中重型血友病B（九因子凝血活性，即FIX:C<2IU/dL）患者，在糖皮質(zhì)激素預(yù)處理之后，給予一次性靜脈輸注基因治療產(chǎn)品BBM-H901。研究共完成中位58周的隨訪，結(jié)果顯示，該基因療法起效迅速、凝血因子水平相對(duì)穩(wěn)定、臨床獲益顯著、安全性良好。

圖片來(lái)源：柳葉刀官網(wǎng)截圖

此外，2022年2月，四川至善唯新生物發(fā)起的B型血友病原創(chuàng)靶標(biāo)基因療法臨床研究通過(guò)中國(guó)人類(lèi)遺傳資源管理辦公室審評(píng)；2022年4月，上海天澤云泰生物VGB-R04注射液適應(yīng)癥為先天性凝血九因子缺乏引起的血友病B臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲批準(zhǔn)等。

血友病A基因療法在中國(guó)的突破估計(jì)也不遠(yuǎn)了。

結(jié)語(yǔ)

一種能夠“治愈”的藥物出現(xiàn)，是人類(lèi)之萬(wàn)幸，但同時(shí)，也是所有參與企業(yè)的哀歌。以丙肝為例，由于可以達(dá)到治愈，未來(lái)丙肝藥市場(chǎng)將會(huì)隨著患者人數(shù)減少而逐漸萎縮。

因此，無(wú)論是血源性凝血八因子，還是重組八因子，在能“治愈”的基因療法沖擊下，必然走向衰敗。不過(guò)不必過(guò)分擔(dān)心，這應(yīng)該是多年以后的事情，基因療法昂貴的價(jià)格能否被普遍接受暫且不說(shuō)，中國(guó)企業(yè)的技術(shù)突破可能還需要很多時(shí)間。后續(xù)發(fā)展如何，藥智網(wǎng)還將持續(xù)關(guān)注。

參考資料：

• 神州細(xì)胞年報(bào)、官網(wǎng)、招股書(shū)等。

  
  

• 《“八因子”是溫水，血制品巨頭是被煮的青蛙》，健識(shí)局，2021-9-14

  
  

• 《全球頭款血友病基因療法獲批！一次性輸注，大大減少患者出血！》，盛諾一家，2022-8-26

  
  

• 《一針「治愈」血友病？我國(guó)首個(gè)基因治療臨床研究結(jié)果來(lái)了》，醫(yī)學(xué)界血液頻道，2022-6-19

  
  

• 《重磅！天澤云泰血友病AAV基因療法VGB-R04臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲CDE批準(zhǔn)》，健康知多少，2022-4-21

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