“水蛇海德拉(Lernaean Hydra)是希臘神話中的怪物。傳說它有九顆頭，砍下其中一顆后，它的脖子上會立刻長出兩顆新頭。為了殺死九頭蛇，宙斯之子赫拉克勒斯(Heracles)砍斷這怪物的所有頭部，用火灼燒并壓上沉重的石頭，讓它再也不能作怪?！?/span>用九頭蛇來形容癌癥十分貼切。腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶常具有不同的分子圖譜，而且腫瘤內(nèi)部也可能存在巨大的異質(zhì)性。因此，腫瘤治療需要從“照本宣科”的單一治療（predetermined monotherapies）轉(zhuǎn)向個性化的聯(lián)合治療（customized matched combinations）。多條不同的信號通路和基因突變驅(qū)動著腫瘤的生長，腫瘤的“九個頭”必須被全部砍掉才能徹底殺死它，而個性化（N-of-1）（注：即為單個患者制定基于證據(jù)的治療決策）聯(lián)合治療可能就是殺死癌癥這條九頭蛇的關(guān)鍵。圖片來自：Ann Oncol. 2022; S0923-7534(22)01861-0.
2022年8月2日，《腫瘤學(xué)年鑒》（Annals of Oncology）發(fā)表了一篇重磅綜述，通過重新思考傳統(tǒng)治療策略下的腫瘤緩解、繼發(fā)性耐藥后的治療以及個性化聯(lián)合治療，為我們展示了一個不一樣的視角。
“混合”緩解（“mixed” responses）一般來說，癌癥治療后緩解可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)或疾病進展(PD)。然而，也觀察到其他重要的緩解模式，例如，在有兩個以上轉(zhuǎn)移性病灶的患者中，可能一個部位縮小，而另一個部位增大；或者，一個或多個部位縮小，但出現(xiàn)新病灶，這類情況被稱為“混合”緩解（“mixed” responses）。目前臨床醫(yī)生會將此類患者歸為疾病進展，并為其轉(zhuǎn)換不同的系統(tǒng)治療，或轉(zhuǎn)為姑息治療。然而，混合緩解可使我們重新認識腫瘤緩解、耐藥機制以及腫瘤異質(zhì)性。惡性腫瘤由各種克隆組成，每種克隆可能以不同的方式對治療藥物產(chǎn)生應(yīng)答。藥物可能誘導(dǎo)敏感克隆消退，也可能促進不同耐藥克隆生長，這表現(xiàn)為對現(xiàn)有治療的耐藥和傳統(tǒng)意義上的疾病進展。有時，敏感克隆對治療產(chǎn)生耐藥性，可能是因為在治療壓力下出現(xiàn)新的基因組改變。這時，敏感克隆雖然處于靜止狀態(tài)但仍然是存在的。如果敏感克隆仍潛伏在腫瘤中，改變治療方案可能導(dǎo)致其重新活躍。如果敏感和耐藥克隆存在于不同位點，它們將產(chǎn)生混合緩解，含有敏感克隆的腫瘤縮小，含有耐藥克隆的腫瘤生長增大（圖1A）。另一情況是，如果在同一腫瘤灶內(nèi)同時存在敏感和耐藥克隆，則可能會觀察到腫瘤或縮小或增大，或繼發(fā)耐藥（縮小后增大），具體情況則取決于每個克隆對治療的應(yīng)答動力學(xué)（圖1B）。
圖1A：轉(zhuǎn)移性癌癥中反映出不同克隆的混合緩解轉(zhuǎn)移性癌癥在不同的腫瘤部位含有不同的克隆，可能反映了不同的驅(qū)動基因突變因素。當(dāng)單一驅(qū)動基因突變匹配單一分子靶向治療，如“克隆A”與“藥物A”，腫瘤雖然消退，但“藥物A”對由不同突變驅(qū)動的“克隆B”的影響極小或無影響。隨著時間的推移，當(dāng)“克隆B”變大顯示“進展”時，即使“克隆A”顯示對治療的反應(yīng)，也會發(fā)生混合緩解。當(dāng)轉(zhuǎn)換為“藥物B”以靶向進展的“克隆B”并停用“藥物A”時，也會發(fā)生相同的情況；“克隆B”可能顯示對治療的反應(yīng)，但“克隆A”在進展。
這時，下一步的疾病管理可能是：1) 用“藥物A”再治療，可能在“克隆A”中產(chǎn)生反應(yīng)；2) 繼續(xù)用“藥物B”，可能導(dǎo)致“克隆A”繼續(xù)進展；3) 轉(zhuǎn)換為新的“藥物C”，如果它不靶向任一克隆，將導(dǎo)致進展；或 4) 結(jié)合“藥物A”和“藥物B”靶向在不同克隆/轉(zhuǎn)移位點發(fā)現(xiàn)的兩種先前反應(yīng)的基因突變，而這有可能產(chǎn)生最佳緩解。
圖1B：同一部位異質(zhì)性腫瘤克隆的繼發(fā)性耐藥同一部位異質(zhì)性腫瘤克隆可能反映了與混合緩解揭示的相同的過程。由于克隆共存于同一腫瘤中，因此觀察不到混合緩解。腫塊消退或生長取決于每個克隆的動力學(xué)及其對特定治療的反應(yīng)性。混合緩解可能經(jīng)常發(fā)生，如在一項非小細胞肺癌(NSCLC)患者研究中，21.5%的患者觀察到混合緩解。免疫治療中的混合緩解則是一個更為復(fù)雜的場景，在免疫檢查點抑制(ICI)治療中，腫瘤對治療的應(yīng)答可在緩解、混合緩解、進展、假性進展(pseudoprogression)、超進展(hyperprogression)和寡轉(zhuǎn)移性進展(oligometastatic progression)中反復(fù)無常。在一項觀察轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者對免疫治療混合緩解的回顧性研究中，入組了292例患者接受伊匹木單抗(ipilimumab)和/或納武利尤單抗(nivolumab)治療，并將治療反應(yīng)分為3組：緩解(轉(zhuǎn)移病灶消退且不存在復(fù)發(fā)或新病灶)、混合緩解(轉(zhuǎn)移灶中同時有消退部位和進展部位)和進展(轉(zhuǎn)移灶進展且無任何腫瘤消退部位)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在這些患者中103例(35%)患者被歸類為緩解，64例(22%)患者表現(xiàn)出混合緩解 ，125例(43%)患者在治療中進展。對于混合緩解患者，共有38例患者隨后對治療有緩解，22例患者最終在治療期間進展，6例患者有穩(wěn)定的混合緩解。混合緩解在免疫治療的背景下可能具有潛在生物特性，致使其有時會發(fā)生不同于靶向或化療的混合緩解。特別是，一些混合緩解可能是由于局部免疫炎癥反應(yīng)導(dǎo)致腫瘤生長的假象，就像發(fā)生假性進展一樣。有趣的是，現(xiàn)在已經(jīng)有文獻證明，靶向治療也可能發(fā)生假性進展，因此，對于多種治療類型，尤其是免疫治療，混合緩解可能反映不同腫瘤部位的不同克隆，或可能提示與微環(huán)境的炎癥過程有關(guān)。眾所周知，如果腫瘤獲得完全緩解后停藥，之后疾病復(fù)發(fā)的時間較晚，則可通過重新給予原始治療方案獲得第二次完全緩解，這在淋巴瘤和白血病中尤為重要，盡管第二次完全緩解的持續(xù)時間較短；另一種情況是，腫瘤最初有緩解，但患者在隨后的治療中再次生長，這種情況則被稱為繼發(fā)性耐藥。這種類型的繼發(fā)性耐藥可能在動力學(xué)上類似于完全緩解后復(fù)發(fā)，唯一的區(qū)別是繼發(fā)性耐藥的初始緩解不完全。傳統(tǒng)的腫瘤學(xué)教條告訴我們，發(fā)生繼發(fā)性耐藥了，再治療是無效的。但是，在一些小樣本的研究中觀察到對繼發(fā)性耐藥后再治療可以再次緩解，這些文章的發(fā)表對這種無用論提出了質(zhì)疑。繼發(fā)耐藥后再治療的一些應(yīng)答機制與完全緩解后復(fù)發(fā)再治療機制相似，這一理論是合理的。在有些情況下，繼發(fā)性耐藥可能類似于混合緩解(如上圖1B)，只是不同的克隆共存于同一腫塊中。在第一次成功治療后出現(xiàn)的新克隆可能被新的治療所抑制，但新的治療可能同時允許重新出現(xiàn)原始克隆，因此用原始藥物重新治療可能有效。有研究支持關(guān)于停藥后再治療的這些概念。如已有BRAF抑制劑成功再治療BRAF-V600突變黑色素瘤的報告。此外，在一篇EGFR單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)中的再治療的綜述中，EGFR單抗再治療為二線以上的mCRC患者提供了臨床獲益(ORR=2.9-53.8%；DCR= 40.0-89.7%)。相同藥物再治療或進展后繼續(xù)治療的情況下添加新藥：在用相同的藥物再治療的基礎(chǔ)上加用另外一個藥物補充治療方案，這種有效性機制可能是需要另外一個藥物來解決新出現(xiàn)的克隆，同時保持原始的藥物來抑制原始克隆。在一項HER2陽性晚期乳腺癌進展后繼續(xù)使用曲妥珠單抗的研究中顯示，在曲妥珠單抗治療期間發(fā)生進展的HER2陽性乳腺癌女性患者中，與卡培他濱單藥治療相比，繼續(xù)曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱治療顯示總緩解和至進展時間顯著改善。此外，在一項大型結(jié)直腸癌觀察性隊列研究中，與貝伐珠單抗治療后進展方案中未包含貝伐珠單抗的患者相比，繼續(xù)接受貝伐珠單抗聯(lián)合新藥的患者生存期顯著延長。多項證據(jù)證實了克隆異質(zhì)性在臨床中的影響。結(jié)果是各種各樣的腫瘤應(yīng)答情況和再治療模式，越來越多地表明存在多種通路和克隆驅(qū)動腫瘤生長。因此，腫瘤的治療經(jīng)常是在“打地鼠”(“whack-A-mole”),也類似于殺死希臘神話里的九頭蛇，當(dāng)你砍下其中一顆頭的時候，它立馬長出兩個顆新頭，除了對腫瘤進行初始活檢以確定靶向的各種基因突變外，治療癌癥這條九頭蛇的一個重要概念就是早期確定繼發(fā)性耐藥機制，并在出現(xiàn)耐藥克隆時“全部砍斷”。幸運的是，基于ctDNA的新一代液體活檢技術(shù)的出現(xiàn)，液體和組織活檢的動態(tài)監(jiān)測可能及時捕獲驅(qū)動腫瘤進展的新克隆。因此，照本宣科單藥治療可能是無效的，無法為患者提供持久的緩解。一些藥物作為單藥治療時常常表現(xiàn)不佳，但當(dāng)在適當(dāng)背景下聯(lián)合使用時恰能產(chǎn)生持久的緩解，這就可能是因為患者的惡性腫瘤中存在一種以上的驅(qū)動基因改變。還有一個重要的問題是藥物A與藥物B的聯(lián)合治療是否就優(yōu)于序貫治療？例如在評估EGFR抑制劑單藥治療胃癌和CDK抑制劑單藥治療乳腺癌的療效等研究中，雖然諸如CDK抑制劑與抗雌激素藥物的聯(lián)合用藥表明從一開始就需要聯(lián)合用藥，但聯(lián)合治療與序貫治療的問題仍需要更為廣泛性的回答。聯(lián)合治療當(dāng)然還有其他重要的考慮因素。如 Palmer et al. 所示，聯(lián)合方法可能導(dǎo)致更高的緩解率，不是由于協(xié)同或疊加效應(yīng)，而是當(dāng)應(yīng)用于無生物標志物選擇的人群時，能靶向該人群中的不同亞組。后者強調(diào)了每位患者分子圖譜的至關(guān)重要性，以便將給予他們的藥物組合限制在那些會引起其腫瘤應(yīng)答的藥物上，從而減少可能僅影響人群中其他亞組的藥物的毒性。傳統(tǒng)上，癌癥臨床試驗沒有考慮到患者癌癥之間的差異，以試錯的方式為一組患者中的每個人提供相同的藥物。這幾年，這些問題已經(jīng)在基于生物標志物的靶向藥物試驗中得到解決。然而，這些試驗大多針是對單一靶向藥物及其同源分子異常。對于免疫治療，臨床試驗通常仍適用于無生物標志物和無免疫組學(xué)分析的人群。考慮到腫瘤異質(zhì)性的概念，旨在克服這一現(xiàn)象是關(guān)鍵。異質(zhì)性可能發(fā)生在患者之間或患者內(nèi)部。解釋患者間異質(zhì)性可能通過更深入地分析腫瘤和患者特異性特征來實現(xiàn)。為了解釋患者內(nèi)的異質(zhì)性，需要不同的方法，如液體活檢、疾病進展的再活檢或放射組學(xué)等。因此，患者內(nèi)的異質(zhì)性意味著個性化聯(lián)合治療可能對優(yōu)化腫瘤應(yīng)答至關(guān)重要。
圖片來自：Ann Oncol. 2022; S0923-7534(22)01861-0.
基于上述數(shù)據(jù)，可能有必要將混合緩解的患者或繼發(fā)性耐藥患者特別提出來，放到當(dāng)前的試驗?zāi)Ｊ綄蛹壷獾摹翱蚣堋敝?。這些混合緩解或繼發(fā)性耐藥腫瘤就是九頭蛇的外在表現(xiàn)，當(dāng)解決一個問題時，新的問題又重新出來。在假設(shè)毒性可耐受的情況下，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)表明了在疾病進展或混合緩解后當(dāng)前治療方案再治療的可能性。此外，液體和組織活檢的應(yīng)用可用于了解耐藥機制，并有望闡明可添加到現(xiàn)有治療方案中的新的可靶向突變。最重要的是，由于治療或時間壓力，腫瘤是一個由克隆進化驅(qū)動的“移動靶點”，在疾病早期的創(chuàng)新聯(lián)合療法可能有助于對抗癌癥的異質(zhì)性，并殺死癌癥這條九頭蛇。備注：文章封面圖片來自《A Total War Saga: TROY》 中的游戲人物，由藝術(shù)家Kalin Popov創(chuàng)作。
Adashek JJ, Subbiah V, Westphalen CB, Naing A, Kato S, Kurzrock R. Cancer: Slaying the 9-headed Hydra [ published online ahead of print, 2022 Aug 2]. Ann Oncol. 2022; S0923-7534(22)01861-0. doi: 10.1016/j.annonc.2022.07.010聲明：本文系藥方舟轉(zhuǎn)載內(nèi)容，版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表本平臺觀點。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其它問題，請與本網(wǎng)站留言聯(lián)系，我們將在第一時間刪除內(nèi)容！
