美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）指南2023年第一版于近期進(jìn)行了重磅更新。百濟(jì)神州自主研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼在此次指南更新中提升至一線無del(17p)/TP53突變“I類優(yōu)先”，力壓第一代BTK抑制劑，獲得國際指南最高級別推薦。此次更新標(biāo)志著澤布替尼確立了其在CLL/SLL中的一線治療地位與全方位全球引領(lǐng)，再次印證其獲得中外指南一致認(rèn)可和最高級別推薦，充分展示了澤布替尼以臨床價(jià)值和品質(zhì)獲得國際認(rèn)可的巨大實(shí)力。同類最優(yōu)，循證醫(yī)學(xué)為據(jù)革新指南
作為我國腫瘤診療的主要參考指南之一，NCCN指南以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為依據(jù)，以專家共識為驅(qū)動，是國際公認(rèn)的腫瘤界臨床實(shí)踐規(guī)范“金標(biāo)準(zhǔn)”。而每年指南的更新納入了最新的高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和前沿的治療手段，展現(xiàn)了國際前沿治療格局，確保了患者獲益于國際領(lǐng)先的治療方案。安全性成為此次NCCN指南推薦CLL治療選擇的關(guān)鍵因素。在多項(xiàng)國際最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持下，澤布替尼以出色的治療效果和安全性實(shí)現(xiàn)全方位全球引領(lǐng)，獲得NCCN指南最高級別推薦，將優(yōu)化CLL/SLL全球患者的一線治療。第一代BTK抑制劑伊布替尼由于安全性問題，在一線和二線CLL治療推薦中被轉(zhuǎn)移到“其他推薦”，且需要在伊布替尼使用前嚴(yán)格評估患者的心血管功能[1]。作為全球首款獲批的第一代BTK抑制劑，伊布替尼曾轟動一時(shí)，被稱為“讓化療成為歷史的重磅新藥”。而澤布替尼立項(xiàng)于2012年，當(dāng)時(shí)伊布替尼已經(jīng)進(jìn)入臨床3期。在百濟(jì)神州，有條一直堅(jiān)定不移的信仰——做項(xiàng)目一定要找出差異化，要做就做到最好。作為一款后來的藥，澤布替尼設(shè)計(jì)之初就是要解決伊布替尼的選擇性問題和靶點(diǎn)抑制不完全的問題，最終目標(biāo)就是要為患者帶來兼具更好治療效果和更佳安全性的創(chuàng)新藥物。隨著一連串重磅數(shù)據(jù)披露，澤布替尼帶著更為優(yōu)異的療效和安全性后來居上，多個(gè)頭對頭研究數(shù)據(jù)支持證實(shí)其在治療效果和安全性方面全面超越第一代BTK抑制劑：頭對頭全球性3期臨床試驗(yàn)ALPINE研究中，澤布替尼展示了優(yōu)于伊布替尼的總緩解率，并且安全性和耐受性更優(yōu)，證明了澤布替尼針對R/R CLL/SLL的臨床獲益；全球性3期SEQUOIA試驗(yàn)的期中分析結(jié)果顯示，澤布替尼顯著延長患者的無進(jìn)展生存期，有力支持澤布替尼作為CLL/SLL一線治療是一種更加高效且低毒的治療選擇，再次證實(shí)其作為全球“同類最優(yōu)”BTK抑制劑的實(shí)力。中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）權(quán)威指南及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）的雙重推薦促使?jié)刹继婺岢蔀?/span>CLL/SLL治療的金標(biāo)準(zhǔn)。NCCN指南本次更新，或?qū)⒏膶?/span>BTK抑制劑市場格局。可以說，澤布替尼不僅是指南最優(yōu)，亦是國際認(rèn)可、具備同類最優(yōu)潛質(zhì)的績優(yōu)生。長期主義鑄就的全球創(chuàng)新藥
2022年7月26日，澤布替尼被納入享有醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)的美譽(yù)的蓋倫獎(jiǎng)（Prix Galien USA Awards）“最佳生物技術(shù)產(chǎn)品獎(jiǎng)”候選名單。這不過是澤布替尼的最新獎(jiǎng)狀。早在出道之時(shí)，澤布替尼就獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）審評的四張“通行證”:“快速通道”、“突破性療法認(rèn)定”、“優(yōu)先審評”、“加速批準(zhǔn)”。無獨(dú)有偶，中國國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）將澤布替尼納入突破性療法。各國監(jiān)管部門的權(quán)威認(rèn)定之外，澤布替尼還通過了另一道窄門。作為支持指南更新的關(guān)鍵研究SEQUOIA 研究，其中期分析數(shù)據(jù)全文發(fā)表于頂級國際期刊《柳葉刀·腫瘤學(xué)》（The Lancet Oncology）雜志，并獲得實(shí)時(shí)影響因子54.433的高分，就此，澤布替尼摘得最高國際學(xué)術(shù)認(rèn)可。從立項(xiàng)至今已經(jīng)十年，澤布替尼的巨大成功，絕不是妙手偶得的神來之筆，背后是百濟(jì)神州“十年磨礪，終成一劍”的長期主義。回望2012年，為差異化藥物設(shè)計(jì)、最大化BTK靶點(diǎn)占有率，科學(xué)家們從最初合成的500多個(gè)化合物中，經(jīng)過一系列的測試和修正，最終選定候選分子并將其編號為“BGB-3111”，這意味著它是百濟(jì)神州成立以來，內(nèi)部科學(xué)家團(tuán)隊(duì)做出的第3111個(gè)化合物。這一個(gè)代號既預(yù)言了之后一串的“第一”，更猶如一串驚嘆號，為卓越臨床效果和患者獲益而迸發(fā)潛能。面對當(dāng)時(shí)占據(jù)市場主要份額的伊布替尼，澤布替尼如何證明自己？百濟(jì)神州以超乎尋常的自信與底氣，毅然選擇了靠“頭對頭”試驗(yàn)直接切入BTK抑制劑市場的主戰(zhàn)場CLL/SLL，與NCCN指南中曾經(jīng)占據(jù)一線治療I類推薦的伊布替尼短兵相接，論證了澤布替尼潛在“同類最優(yōu)”的治療效果。澤布替尼通過創(chuàng)新優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，提高了靶點(diǎn)占有率，脫靶效應(yīng)更小，帶來了高效并且安全可靠的特性，顯著降低了第一代BTK抑制劑伊布替尼的心臟相關(guān)AE的風(fēng)險(xiǎn)。為了讓更多患者“Living Longer with BGB-3111”，澤布替尼正在全球進(jìn)行廣泛的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。截至目前，澤布替尼在全球共有9項(xiàng)注冊性臨床試驗(yàn)正在開展，并先后在8個(gè)適應(yīng)癥中開展近35項(xiàng)澤布替尼單藥或聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)治療多種 B 細(xì)胞惡性腫瘤。澤布替尼全球開發(fā)項(xiàng)目已在超過25個(gè)國家和地區(qū)入組超過4,500例受試者。澤布替尼基于產(chǎn)品差異性的突出臨床價(jià)值在百濟(jì)神州全球多中心臨床研究得到進(jìn)一步夯實(shí)，為此后全球化征途中種種成果埋下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。遼闊的全球舞臺也給予了百濟(jì)神州在整個(gè)研發(fā)過程當(dāng)中對科學(xué)性、國際通用原則的良好適應(yīng)和整體研發(fā)能力更多認(rèn)可。歸功于產(chǎn)品硬實(shí)力，澤布替尼的商業(yè)化效率不斷提升。截止2022年上半年，澤布替尼的商業(yè)化足跡已經(jīng)踏遍全球50個(gè)國家或地區(qū)，繼2019年11月在美國取得全球首次批準(zhǔn)后，陸續(xù)在中國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞、韓國和瑞士在內(nèi)的50多個(gè)市場獲得20多項(xiàng)適應(yīng)癥的批準(zhǔn)。數(shù)據(jù)顯示，澤布替尼2022年上半年全球銷售額2.33億美元，同比增長261.3%；美國銷售額為1.56億美元，同比增長500.5%，中國銷售額為7020萬美元，同比增長82.7%。作為治療B細(xì)胞淋巴瘤、炎癥和自身免疫等疾病的重要治療藥物，BTK抑制劑市場的巨大增長空間。弗若斯特沙利文分析報(bào)告顯示，隨著患病人數(shù)的增加以及新適應(yīng)癥的獲批，預(yù)計(jì)到2025年，BTK抑制劑市場規(guī)模將以22.7%的復(fù)合年增長率達(dá)到200億美元，中國BTK抑制劑的市場規(guī)模預(yù)測將達(dá)到26億美元。包括澤布替尼，全球已有5款BTK抑制劑獲批，包括伊布替尼、阿卡替尼、替拉魯替尼、奧布替尼，基本布局在血液瘤和自身免疫疾病領(lǐng)域。后續(xù)的市場競爭將進(jìn)入白熱化階段。澤布替尼的CLL/SLL適應(yīng)癥有望于2023年1月獲得FDA批準(zhǔn)，并依靠在全球3期頭對頭試驗(yàn)中證實(shí)的“同類最優(yōu)”的治療潛力和目前國際指南最高級別的推薦，打開無限想象空間。行之漸進(jìn)，創(chuàng)新藥企的未來式
澤布替尼只是開始，百濟(jì)神州的產(chǎn)品管線內(nèi)還有多個(gè)潛在的成為“同類首創(chuàng)”或“同類最佳”項(xiàng)目，預(yù)計(jì)2024年開始每年將有10+項(xiàng)IND申請。從2017年開始，百濟(jì)神州開始向First-in-class發(fā)力，逐漸增加FIC立項(xiàng)比例，比如目前正在臨床階段的HPK1抑制劑BGB-15025。2021年5月，BGB-15025膠囊臨床申請正式獲NMPA受理，用于治療實(shí)體瘤，標(biāo)志著百濟(jì)神州真正意義上的第一款自主研發(fā)潛在FIC藥物進(jìn)入臨床階段。相比于國內(nèi)藥企經(jīng)常談及的“向國際化轉(zhuǎn)型”，國際化早在百濟(jì)神州的基因中寫就。生而全球，百濟(jì)神州創(chuàng)立之初就以全球市場的標(biāo)準(zhǔn)和要求來打造全球化新藥研發(fā)體系，前瞻性地建立了領(lǐng)先的全球布局與關(guān)鍵內(nèi)外部能力。百濟(jì)神州已經(jīng)建立了一支超過3,400人的立足于科學(xué)的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，致力于把高品質(zhì)創(chuàng)新藥帶給更多有望從中獲益的患者。隨著本次指南的更新為CLL/SLL臨床治療帶來指導(dǎo)意義，產(chǎn)品質(zhì)量和商業(yè)流通效率的雙向賦能讓我們有理由期待澤布替尼下一階段的成功。除全球商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，百濟(jì)神州自主建立了腫瘤領(lǐng)域最大規(guī)模的全球研發(fā)團(tuán)隊(duì)。目前已超過3,300人且仍在不斷壯大中，憑借獨(dú)立自主的全球臨床開發(fā)團(tuán)隊(duì)構(gòu)建起大規(guī)模、全球性的內(nèi)部獨(dú)立臨床開發(fā)能力，開展的100多項(xiàng)臨床項(xiàng)目中超過60%為全球性、多中心的臨床試驗(yàn)。在超過 45個(gè)國家和地區(qū)執(zhí)行超過100項(xiàng)計(jì)劃中或正進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，總?cè)虢M受試者超過16,000人。目前，百濟(jì)神州的管線布局已經(jīng)覆蓋了世界上超過80%的癌癥類型，在血液腫瘤、免疫腫瘤等領(lǐng)域已完成系統(tǒng)性布局，同時(shí)還將進(jìn)一步向非腫瘤領(lǐng)域拓展，包括免疫學(xué)/炎癥領(lǐng)域。供應(yīng)鏈布局方面，百濟(jì)神州分別在中國蘇州、廣州和美國新澤西州霍普韋爾建設(shè)了生產(chǎn)基地以滿足藥品的全球商業(yè)化和臨床試驗(yàn)供應(yīng)需求。成長為全球跨國藥企是大多數(shù)創(chuàng)新藥企的夢想，卻也只有極少數(shù)創(chuàng)新藥企能夠最終跨越藥物研發(fā)創(chuàng)新和轉(zhuǎn)化間的“死亡峽谷”，扛過商業(yè)化的考驗(yàn)轉(zhuǎn)型成功。全產(chǎn)業(yè)鏈能力齊備，全覆蓋腫瘤領(lǐng)域多機(jī)制藥物，百濟(jì)神州以源頭創(chuàng)新的重磅BIC產(chǎn)品為驅(qū)動，以大規(guī)模、全球多區(qū)域多中心臨床試驗(yàn)的能力為牽引，商業(yè)化效率護(hù)航的國際化道路日趨成熟。行之力則知愈進(jìn)，知之深則行愈達(dá)。隨著百濟(jì)神州在全球范圍內(nèi)的臨床研發(fā)成果及商業(yè)化布局的持續(xù)兌現(xiàn)，其將進(jìn)一步領(lǐng)跑生物科技領(lǐng)域的國際市場布局，夯實(shí)并提升行業(yè)內(nèi)的領(lǐng)先地位。創(chuàng)新藥企如何發(fā)展壯大成為全球跨國藥企？這是一條大浪淘沙、九死一生的道路。百濟(jì)神州或許已經(jīng)趟出破局之道。[1] NCCN Guidelines Version 1.2023 Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.
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