如何提高創(chuàng)新靶點藥物的研發(fā)成功率？這是業(yè)內(nèi)同仁長期關(guān)注的問題。
近日讀到一篇發(fā)表在Drug Discovery Today的綜述文章《Reviving an R&D pipeline: a step change in the Phase II success
rate》。該文介紹了Pfizer在2010年之后由于面臨重磅品種專利懸崖的沖擊，迫切需要提高研發(fā)成功率，故而在研發(fā)戰(zhàn)略方面進行了若干變革。10年之后再看，Pfizer的II期成功率整體攀升，從19%提升到了53%。由是觀之，這些變革還是頗有可取之處的。
2010-2020年P(guān)fizer新分子實體（NME）從II期進入III期的百分比Wu SS, et al. Drug Discov
Today. 2021 Feb;26(2):308-314.
押注機制研究：收窄戰(zhàn)線寬度 & 集中資源突破
整體來看，強化生物學機制研究被認為是最重要的研發(fā)變革舉措。Pfizer 認為既往創(chuàng)新藥研發(fā)的成功率不高，核心還是缺乏對目標疾病背后的生物學機制足夠深入了解，這反應在新分子實體II期失敗大部分還是由于缺乏療效。理論上，這些能進入II期的新分子在臨床前必然經(jīng)歷過靶點潛力等諸多嚴苛評估，且表現(xiàn)大概率是合格的。然而，這些新分子實體看起來對目標靶點的調(diào)節(jié)是成功的，卻仍然在II期遭遇了失敗。由此推測，更大的問題可能是對這些新靶點與目標疾病之間的關(guān)聯(lián)推測出現(xiàn)了偏差。盡管對于靶點與疾病的研究每天都有海量的論文發(fā)表，但是要找到其中的真實信號（True signal）可能并非易事。生物醫(yī)學論文的可重復性被詬病已久，加之學術(shù)界各類標準模型平臺往往又與工業(yè)界關(guān)注的特定疾病模型本身就偏差不小，所以這些隔閡只能靠工業(yè)界的公司開展針對目標生物學機制的轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究來填補。Pfizer的具體舉措，一言以蔽之：收窄戰(zhàn)線寬度，集中資源突破。Pfizer對原有的治療領(lǐng)域（Therapeutic Areas，TA）進行了梳理，陸續(xù)退出了認為研發(fā)優(yōu)勢不足的傳染病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、眼科呼吸系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)疾病5個領(lǐng)域。與此同時，對于保留的心血管&代謝性疾病、腫瘤等5個領(lǐng)域，Pfizer大力增加疾病生物學機制的研發(fā)投入力度。這般資源集中于已有生物學研究積累基礎(chǔ)的方向，并且繼續(xù)下重注的舉措，能夠使Pfizer更加聚焦目標靶點和基因家族，利用其在化學和生物學領(lǐng)域的經(jīng)驗和技能積累，更好地深挖相關(guān)目標作用機制。公司希望通過這樣的變革調(diào)整，能夠更好地確認特定靶點治療目標疾病的合理性：通過對那些新靶點的作用調(diào)控，真正能夠推動目標疾病表型的反向變化。深耕生物學：實驗室要有，臨床也要有
需要明確的是，工業(yè)界關(guān)注的生物學機制研究，不僅是指開展各類型基礎(chǔ)科研或者臨床前研究，更重要地是要汲取目標靶點既往在人體試驗中獲得的數(shù)據(jù)和研究經(jīng)驗，由此全方位豐富對靶點生物學機制的認知。文章列舉了Pfizer在JAK抑制劑領(lǐng)域藥物開發(fā)的例子。基于在炎癥細胞因子領(lǐng)域持續(xù)多年生物學研究積累，Pfizer上市了針對類風濕關(guān)節(jié)炎的小分子JAK1/3抑制劑托法替尼，該產(chǎn)品的同類競品直到6年之后方才面試。在托法替尼的研發(fā)過程中和上市后，Pfizer獲得了大量關(guān)于JAK蛋白家族調(diào)控相關(guān)生物學機制的科學和臨床認知經(jīng)驗，譬如對不同類型患者群體中差異化JAK靶點占有率的重要意義。這些積累--當然也包括期間持續(xù)多年在JAK相關(guān)生物學機制研究的投入，繼而又促成Pfizer在繼續(xù)開發(fā)新一代JAK抑制劑中獲得更加穩(wěn)固的優(yōu)勢。得益于此，Pfizer陸續(xù)建立了JAK抑制劑領(lǐng)域全球最豐富的布局之一：Abrocitinib (JAK1抑制劑)治療特異性皮炎，Ritlecitinib（JAK3/TEC抑制劑）治療脫發(fā)，Brepocitinib（TYK2/JAK1抑制劑）針對多種適應癥，TYK2抑制劑治療銀屑病，等等。藥物分子類型：工具箱應該更豐富，但切忌本末倒置
與強化生物學機制研究相一致的，是藥物分子的類型會更加豐富。這是可以想象的。對目標靶點或疾病生物學機制的深入研究，會揭示更多可能起效或者協(xié)同的新靶點，但最適合調(diào)控這些新靶點的藥物分子類型卻未必與此前相同。譬如某激酶靶點，被發(fā)現(xiàn)最好的協(xié)同靶點完全可能是膜蛋白、轉(zhuǎn)錄因子甚至線粒體蛋白。如果工具箱里只有單一的小分子類型，勢必無法應付這些復雜的目標。這也是為何過往十年中，Pfizer開發(fā)的藥物分子類型不斷豐富，并且小分子比例持續(xù)下降的原因。2010~2020 Pfizer管線各類型藥物分子百分比Wu SS, et al. Drug Discov
Today. 2021 Feb;26(2):308-314.盡管如此，需要注意的是，切不可用二極管的思維看待新型藥物分子與傳統(tǒng)藥物分子之間的關(guān)系。各類型的藥物分子各有定位和優(yōu)勢，互相之間的關(guān)系更大可能是補充和協(xié)同，而不是取代或者顛覆。近幾十年來，現(xiàn)代制藥工業(yè)風云變幻，可大多數(shù)新型藥物分子的表現(xiàn)似乎有點像國內(nèi)的流量明星：光鮮時萬眾矚目，稍微出點狀況又一地雞毛（比如最近某小鮮肉）。基因治療90年代初興起，99年被Jesse
Gelsinger死亡沉重打擊，最近似乎又是安全性事件頻發(fā)；siRNA 千禧之后開始火爆，到2010年左右又遭遇大藥廠紛紛退出；CAR-T獲批將細胞治療捧上天，而近年新進展又乏善可陳；新冠疫情激發(fā)mRNA熱潮，如今又要再度消退；就在這兩天，紅細胞療法公司Rubius和外泌體公司Codiak又都開始調(diào)整管線和裁員。。。真正多年久經(jīng)考驗的，似乎還是傳統(tǒng)的小分子和抗體。這些流量明星躥紅卻又閃退的原因不一而足，但究其根本，還是沒能真正有效解決目標疾病的臨床需求。這也提醒我們，藥物研發(fā)還是要最終回歸疾病生物學機制的考量。不管什么分子類型，終究只是手段，治病才是目的。倘若一味跟風追時髦，最后的接盤俠大概率只能是自己。中國創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型：哪些是可以借鑒的
Pfizer通過強化生物學機制研究，進而提高研發(fā)成功率的策略，應該說對國內(nèi)公司還是頗有借鑒的，尤其是在Fast follow卷無可卷、呼吁探索更多全新靶點的當下。幾點個人感悟可以分享一下：1. 對特定目標生物學機制的深耕和積累會越來越成為未來的壁壘，或曰賽道特征。下一波創(chuàng)新藥公司，尤其是研發(fā)First in class的公司，判斷其真實能力和成功機會，一定是要關(guān)注其是否以特定適應癥為目標，開展足夠深入的疾病生物學機制研究，即使是一個靶點、一個蛋白家族或一條信號通路，只要有足夠的深入的研究和獨特見解積累，就不怕其他公司來卷，管線之間還能有更多深度協(xié)同，尤其重要的是：能夠獲得更高的臨床研究成功概率。2. 強化疾病生物學機制一定需要臨床前研究與臨床經(jīng)驗反饋結(jié)合。近年來，國內(nèi)有不少高水平中青年科學家（不是老學閥，而是近10多年的新海歸），在某些領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究已是公認的國際水平，這很好。但是倘若籍此成立公司開發(fā)相關(guān)創(chuàng)新藥，此前的工作可能還僅僅只是半程功，唯有設法補上相關(guān)領(lǐng)域從臨床視角的認知，才有可能真正有機會開發(fā)出創(chuàng)新藥。3. 特定藥物分子類型的壁壘效應會持續(xù)減弱。眾所周知，國內(nèi)CRO產(chǎn)業(yè)已然日益接軌國際領(lǐng)先水平，想做好什么類型分子都不會是阻礙，最多是時間問題。譬如十年前國內(nèi)興起抗體藥物研發(fā)，創(chuàng)始人如專長大分子CMC便可能被各路投資人追捧，但近幾年誰家再拿這個做賣點，恐怕就貽笑大方了。以此為鑒，其他特定分子類型開發(fā)技能的壁壘效應，幾年后恐怕也會逐漸淡出，而新藥研發(fā)卻是更加漫長的旅程。去年，筆者曾寫過一篇文章《中國創(chuàng)新藥破局：從分子導向到疾病導向》，當時更多還是自身感悟。時至今日，創(chuàng)新藥資本寒冬，F(xiàn)ast follow更是無人問津，這樣的轉(zhuǎn)變趨勢似乎也在已經(jīng)越來越引起業(yè)內(nèi)共鳴?；叵霐?shù)月前曾經(jīng)參加某行業(yè)會議，藥促會宋瑞林會長有場講座，期間一句評論對這個趨勢的概括確是十分精準：“中國的這么多創(chuàng)新藥公司，到底是盯著藥，還是盯著??？如果盯著的是藥，只能做Fast follow；如果盯著的是病，那才是真在做First in class”。
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