魏則西事件是中國細(xì)胞和基因治療（CGT）領(lǐng)域的分水嶺，單就其對行業(yè)造成變化，堪比上世紀(jì)50年代歐美國家的“反應(yīng)?！笔录?。尤其是隨著2017年細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)指導(dǎo)原則的發(fā)布，中國的細(xì)胞治療行業(yè)便進(jìn)入了相對正規(guī)且與世界接軌的發(fā)展?fàn)顟B(tài)。

截止2022年9月，CDE已經(jīng)受理了超過150個(gè)CGT產(chǎn)品的各類申請，大約100個(gè)為IND申請，已有2款細(xì)胞治療產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市，另有3款產(chǎn)品已申報(bào)上市或正在進(jìn)行上市審批的最后準(zhǔn)備。單單是2021年，就有28個(gè)各類CGT產(chǎn)品的IND申請被受理。

如此火熱的景象，在中國的醫(yī)藥發(fā)展進(jìn)程中可以說是前所未有，而造成火熱景象的背后，或許有這三個(gè)原因：人才、數(shù)據(jù)、政策。

原因一：人才

上世紀(jì)90年代以及本世紀(jì)初有海量的中國大學(xué)生出國留學(xué)，生物類學(xué)科在當(dāng)時(shí)由于不是熱門學(xué)科，比較容易申請獎(jiǎng)學(xué)金，幾乎被中國人承包。當(dāng)這一批留學(xué)生開始學(xué)成歸來，便給中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)帶來了前所未有的技術(shù)儲(chǔ)備和國際視野。

原因二：數(shù)據(jù)

2000年初起，CGT就被作為醫(yī)療技術(shù)進(jìn)行臨床應(yīng)用，在監(jiān)管逐步加強(qiáng)后，依舊可以通過IIT繼續(xù)應(yīng)用于臨床。大量和長期的臨床應(yīng)用，效果好的產(chǎn)品必然會(huì)被推向產(chǎn)業(yè)化。

原因三：政策

生物醫(yī)藥是十四五重點(diǎn)扶持的產(chǎn)業(yè)，政府政策一片大好，要錢給錢，要地給地，加上優(yōu)質(zhì)的人才和臨床數(shù)據(jù)以及各路資本，可謂是一拍即合，CGT企業(yè)便這樣如雨后春筍般出現(xiàn)。

如此一來，生物醫(yī)藥行業(yè)的精英紛紛入海CGT，熱鬧非凡。入局者多了，不同的運(yùn)營模式便開始浮出水面，以筆者的總結(jié)，大概有如下三類：注重前后兩端、全鏈條一鍋端、先前端再全端。

展開之前，我們首先需要定義什么是“端”。

CGT雖是新名詞，但它仍舊屬于生物醫(yī)藥，與正常的藥物開發(fā)和上市流程并無二致。在它的最“前端”——分子設(shè)計(jì)和靶點(diǎn)篩選，由候選分子形成一定數(shù)量的產(chǎn)品管線。當(dāng)對產(chǎn)品管線進(jìn)行一定程度的概念驗(yàn)證，對其有效性有了一定把握后，便完成了“前端”的工作，即進(jìn)入“中端”——生產(chǎn)工藝研究的CMC階段。

CGT與常規(guī)的藥物制造流程不同，尤其是細(xì)胞治療，需要先像制造常規(guī)藥物一樣生產(chǎn)出符合規(guī)范的原材料，才能夠開始生產(chǎn)可以用于人體的細(xì)胞藥物，因此，“中端”的工作浩大而紛繁。而“后端”——便是可以用于人體的細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)工作。

有了如此定義，我們再來看看這三類運(yùn)營模式的特點(diǎn)：

一．注重前后兩端

以產(chǎn)品在國內(nèi)被批準(zhǔn)上市的藥明巨諾為代表，這類企業(yè)將主要精力放在前端和后端。前端進(jìn)行管線擴(kuò)充，后端控制細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)，而將比較繁瑣的質(zhì)粒、病毒等中端的CMC工作交給有實(shí)力的CDMO企業(yè)。

已有產(chǎn)品在海外上市的諾華、凱特、BMS、傳奇等公司，國內(nèi)正在進(jìn)行上市準(zhǔn)備的天津合源均為這種模式。當(dāng)然，這種運(yùn)營模式就要求企業(yè)和CDMO進(jìn)行深度配合，BMS的CAR-T產(chǎn)品Breyanzi就曾因?yàn)槠涮峁┎《据d體的Lonza未能通過FDA審查而被推遲上市。

而為諾華的CAR-T產(chǎn)品Kymirah提供病毒載體的Oxford Biomedica，在早期由于產(chǎn)能不足，不得不租借廠房來完成生產(chǎn)。此類運(yùn)營模式的優(yōu)勢就是可以借助CDMO快速完成中端工作，將產(chǎn)品迅速推向市場；劣勢就是需要承受CDMO產(chǎn)生的不確定性和由此帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

二．全鏈條一鍋端

這類運(yùn)營特點(diǎn)的企業(yè)選擇自行完成從開發(fā)到生產(chǎn)的所有工作，但基本都會(huì)因?yàn)榻M團(tuán)隊(duì)、建廠房、優(yōu)化工藝而造成了管線推進(jìn)速度相對緩慢。國內(nèi)最早一批在2018~2019年進(jìn)行了IND申報(bào)的企業(yè)，諸如恒潤達(dá)生、藝妙神州、華道生物、重慶精準(zhǔn)、北京馬力諾、西比曼等等，目前較少看到產(chǎn)品在后期臨床開發(fā)階段的重大進(jìn)展，大多也都是因?yàn)橐度刖朔孕写蛲ㄋ蠧MC工藝所面臨的挑戰(zhàn)。

多年來堅(jiān)持自力更生的科濟(jì)生物在2022年9月完成了美國本土第一例CAR-T細(xì)胞cGMP批次的生產(chǎn)。相反還有為數(shù)眾多的生物技術(shù)公司聲勢浩大的建了廠房、買了設(shè)備，但管線上長時(shí)間毫無進(jìn)展。在這個(gè)資本很浮躁的時(shí)代，管線推進(jìn)緩慢是一個(gè)非常致命的問題，因此，速度和時(shí)間便是選擇全鏈條一鍋端的企業(yè)需要承受的痛點(diǎn)，但好處便是生產(chǎn)制造過程有極高的確定性，便于控制成本。

三．先前端再全端

中國CGT企業(yè)的領(lǐng)軍人幾乎都是科學(xué)家，前端技術(shù)水平一流，但缺乏中后端的CMC經(jīng)驗(yàn)。同時(shí)由于大多數(shù)企業(yè)依靠資本市場提供現(xiàn)金，時(shí)間緊湊，常常會(huì)在前端具備好的管線但缺乏其他實(shí)力時(shí)尋找CDMO進(jìn)行合作，同時(shí)建立廠房和團(tuán)隊(duì)，在CDMO助其完成申報(bào)后進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)移，臨床階段時(shí)逐步實(shí)現(xiàn)自給自足。

這類運(yùn)營特點(diǎn)的企業(yè)，規(guī)模大多在100人以下，由少數(shù)了解制造工藝的骨干負(fù)責(zé)與CDMO溝通。此種運(yùn)營方式，優(yōu)勢是可以很好地在公司成立初期輕裝上陣，快速拿到批件，提升公司價(jià)值，但最大的難點(diǎn)就是技術(shù)轉(zhuǎn)移的可行性。

能否技術(shù)轉(zhuǎn)移成功，很大程度上取決于中后端制造工藝對CDMO的價(jià)值。大體而言，CDMO的核心資產(chǎn)即其工藝和SOP，其價(jià)值遠(yuǎn)非一兩個(gè)IND項(xiàng)目可以比擬，依靠外包若干項(xiàng)目完成技術(shù)轉(zhuǎn)移并華麗轉(zhuǎn)身，至少在現(xiàn)階段的中國CGT行業(yè)中尚無成功案例。

運(yùn)營特點(diǎn)的多樣化，最終都指向同一個(gè)目標(biāo)：讓自己的產(chǎn)品迅速被批準(zhǔn)上市。但在中國上市遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，只有在歐美市場上市，即所謂“出海”，才能為企業(yè)帶來可觀的收入和持續(xù)的發(fā)展。以藥明巨諾和傳奇生物為例，藥明巨諾的CAR-T產(chǎn)品瑞基奧侖賽，在中國市場一年的銷售額只能與在國外上市的傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽一個(gè)季度的銷售額持平，海外市場的收入前景可見一斑。

但出海談何容易，在中國上市就已經(jīng)夠難了。回顧文章開頭的CDE受理數(shù)據(jù)，總體來看，中國目前的CGT行業(yè)，由IND到BLA的成功率約為5%。然而，復(fù)星凱特、藥明巨諾、南京傳奇之所以能夠快速走向BLA，背后均有國外成熟公司的加持。如果拋開這個(gè)因素，純本土CGT企業(yè)自力更生由IND邁向BLA的成功率，從目前的結(jié)果來看，大約為2%。

目光轉(zhuǎn)向海外，截止到2022年，除了已有產(chǎn)品上市的傳奇，包括科濟(jì)、西比曼、馴鹿&信達(dá)、亙喜、斯丹賽、星德漢、來恩等等中國CGT企業(yè)紛紛嘗試了海外的臨床申報(bào)，目前尚未有一家走入臨床后期階段，中國CGT企業(yè)的出海路，其漫漫而修遠(yuǎn)兮。

寫在最后

藥品的研發(fā)和商業(yè)化，最終都是需要活下去并實(shí)現(xiàn)盈利的。對于CGT行業(yè)來講，入海做藥，技術(shù)上的科學(xué)邏輯并不復(fù)雜，但想真正獲批上市和產(chǎn)生利潤，產(chǎn)業(yè)化道路上的種種復(fù)雜抉擇，將會(huì)是所有企業(yè)必須面對的。但愿中國的CGT行業(yè)，可以做到應(yīng)出海盡出海，共同提升人類福祉。

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