據(jù)外媒Endpoints、fiercepharma以及ALS協(xié)會(huì)官網(wǎng)報(bào)道，F(xiàn)DA已于9月29日批準(zhǔn)Amylyx公司Relyvrio（苯丁酸鈉和?；撬岫伎诜潭▌┝颗浞?，AMX0035）用于治療肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）成人患者，商品名為Relyvrio。該藥物是首款在隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中顯著延緩ALS疾病進(jìn)展并能延長(zhǎng)生存期的治療藥物，也是116年以來FDA批準(zhǔn)的第3款A(yù)LS治療藥物。
目前還沒有關(guān)于價(jià)格的信息，Relyvrio在加拿大的售價(jià)約為16.3萬美元，該藥于今年6月獲加拿大衛(wèi)生部有條件獲批，商品名Albrioza，是Albrioza在全球范圍內(nèi)的首次批準(zhǔn)上市（見：全球首批！“漸凍人”癥迎來創(chuàng)新療法）。
ALS協(xié)會(huì)也在慶祝這一批準(zhǔn)。 該協(xié)會(huì)在一份聲明中表示，該組織將2014年ALS冰桶挑戰(zhàn)籌得的220萬美元投資于這種藥物的研發(fā)。它還領(lǐng)導(dǎo)了長(zhǎng)達(dá)數(shù)年的宣傳運(yùn)動(dòng)，以使這一療法獲得批準(zhǔn)，包括在2020年9月向FDA提交了超過5萬個(gè)簽名，呼吁該機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)該藥物。分析人士預(yù)計(jì)，盡管Relyvrio的患者人數(shù)相對(duì)較少，但其銷售情況還是會(huì)比較強(qiáng)勁。假設(shè)其定價(jià)與加拿大相似，Relyvrio的銷售額可能達(dá)到每年8億美元左右的峰值。不過，考慮到所需的時(shí)間，Amylyx可能需要一兩年的時(shí)間才能實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。預(yù)計(jì)Relyvrio 2023年的銷售額將達(dá)到5.45億美元。 肌萎縮側(cè)索硬化癥（簡(jiǎn)稱ALS），俗稱“漸凍癥”，這是一種不可逆的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病，主要癥狀為四肢和軀干肌肉表現(xiàn)進(jìn)行性加重的肌肉無力和萎縮，逐漸失去運(yùn)動(dòng)功能，像被“凍住”一般，所以俗稱“漸凍人”。該病一般進(jìn)展迅速，半數(shù)以上患者確診后平均生存時(shí)間為3-5年，最后多死于呼吸肌無力導(dǎo)致的呼吸衰竭。據(jù)估計(jì)，ALS在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率約為十萬分之二。FDA分別于上世紀(jì)90年代和2017年批準(zhǔn)了另外兩款A(yù)LS治療藥物利魯唑和依達(dá)拉奉，但它們對(duì)功能、生存和癥狀管理的影響不大。今年早些時(shí)候，F(xiàn)DA還批準(zhǔn)了依達(dá)拉奉的一種新的口服制劑，該藥物此前通常是通過靜脈輸液給藥。 目前，ALS的發(fā)病機(jī)制尚不明確，科學(xué)家普遍認(rèn)為其病因是基因與環(huán)境共同作用的結(jié)果。較為常見的ALS致病基因包括SOD1，TDP-43，研究顯示，25.6％～30.6％的家族性ALS患者有SOD1突變。其它可能的發(fā)病機(jī)制包括RNA加工異常、谷氨酸興奮性毒性、細(xì)胞骨架排列紊亂、線粒體功能障礙、病毒感染、細(xì)胞凋亡、生長(zhǎng)因子異常、炎癥反應(yīng)等。Albrioza（AMX0035）是一種由苯丁酸鈉（sodium phenylbutrate，PB）和?；撬岫迹╰aurursodiol，TURSO，又名ursodoxicoltaurine）組成的專有口服固定劑量復(fù)方制劑。PB是一種小分子伴侶，旨在減少未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），防止因UPR導(dǎo)致的細(xì)胞死亡。TURSO是一種Bax抑制劑，旨在通過凋亡減少細(xì)胞死亡。PB和TURSO在固定劑量配方中聯(lián)合使用，靶向肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）和其他神經(jīng)退行性疾病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體依賴性神經(jīng)元退行性變通路，減少神經(jīng)元死亡和功能障礙。2022年3月，PCNSDAC以6:4的投票，表達(dá)了對(duì)AMX0035現(xiàn)有數(shù)據(jù)說服力的懷疑——包括試驗(yàn)規(guī)模小、缺失數(shù)據(jù)、用于分析主要終點(diǎn)的統(tǒng)計(jì)方法的適當(dāng)性以及隨機(jī)化方案等問題。這些最終指向了一個(gè)結(jié)論——II期結(jié)果雖然具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍不足以確定AMX0035可以改善疾病進(jìn)展。在II期CENTAUR試驗(yàn)中，研究人員在137名ALS患者中測(cè)試了AMX0035與安慰劑為期六個(gè)月的治療效果，研究的主要終點(diǎn)是ALS功能評(píng)定量表總分的下降率。結(jié)果顯示，接受AMX0035治療的患者平均得分高出2.32分，下降速度減緩25.3%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。長(zhǎng)期隨訪研究表示，3年左右時(shí)AMX0035仍可表現(xiàn)一定生存益處。與安慰劑相比，AMX0035可將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約44%。但在6個(gè)月的隨機(jī)期間，Amylyx沒有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的生存差異。2022年6月，F(xiàn)DA通知Amylyx，將AMX0035的PDUFA日期延長(zhǎng)至2022年9月29日，以便有更多時(shí)間審查AMX0035臨床研究數(shù)據(jù)的額外分析。2022年9月8日，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)（PCNSDAC）以7:2的投票結(jié)果贊成該公司在研藥物AMX0035的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)足以支持其用于治療肌萎縮側(cè)索硬化的上市申請(qǐng)。PCNSDAC的投票結(jié)果雖不具有約束力，但本次FDA批準(zhǔn)AMX0035的上市申請(qǐng)應(yīng)予以考慮了專家組的建議。AMX0035在ALS患者中的III期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，計(jì)劃于2023年底或2024年年初完成。下一個(gè)ALS新藥可能也會(huì)很快到來，今年7月渤健和Ionis的在研反義寡核苷酸療法tofersen（BIIB067）上市申請(qǐng)已獲FDA受理，用于治療超氧化物歧化酶1 （SOD1）突變所致的ALS。FDA同時(shí)授予其優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期定于2023年1月25日。與 Amylyx 一樣，Biogen也面臨著關(guān)于其數(shù)據(jù)質(zhì)量的問題。與安慰劑相比，Tofersen在ALS評(píng)定量表上未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Biogen正試圖利用替代終點(diǎn)生物標(biāo)志物贏得批準(zhǔn)。通過降低患者血液和腦脊液中被稱為神經(jīng)絲蛋白的蛋白質(zhì)，Biogen認(rèn)為tofersen的作用很可能轉(zhuǎn)化為臨床獲益。ALS協(xié)會(huì)官網(wǎng)鏈接：https://www.als.org/stories-news/fda-approves-first-als-treatment-funded-ice-bucket-challenge
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