9月27日，衛(wèi)材（Eisai）和渤健（Biogen）聯(lián)合宣布，雙方共同開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默癥（AD）在研療法lecanemab的III期Clarity AD臨床研究取得積極結(jié)果，試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，且結(jié)果具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Lecanemab是一種抗β淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體，能與Aβ聚合體結(jié)合，并且促進(jìn)它們的清除。它具有改變疾病病理，緩解疾病進(jìn)展的潛力。從臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，相比于安慰劑對(duì)照組，接受lecanemab治療的早期A(yíng)D患者一年半后認(rèn)知功能下降減緩27%。

值得注意的是，這是AD研究中首次明確發(fā)現(xiàn)藥物能減緩病癥。Lecanemab是衛(wèi)材與渤健在A(yíng)D上合作開(kāi)發(fā)的第二款藥物，第一款就是去年獲批上市且爭(zhēng)議不斷的Aducanumab。而在A(yíng)ducanumab之前，美國(guó)官員已經(jīng)有近20年沒(méi)有為AD藥物亮過(guò)綠燈了。

有觀(guān)察家表示，新的試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)給全世界數(shù)百萬(wàn)無(wú)藥可醫(yī)的患者帶來(lái)希望。然而，興奮之余，許多問(wèn)題揮之不去，包括為什么當(dāng)其他基于類(lèi)似策略的治療失敗時(shí)這種治療會(huì)顯示出希望。多年來(lái)，研究人員一直試圖針對(duì)這種疾病的一大特征：大腦中淀粉樣斑塊的堆積（蛋白質(zhì)團(tuán)塊破壞神經(jīng)元和其他細(xì)胞）來(lái)開(kāi)發(fā)療法。但分解或抑制這些斑塊的藥物并沒(méi)有明顯緩解癥狀。顯然，Lecanemab是第一個(gè)做到的。

近期，Science期刊與AD領(lǐng)域?qū)＜矣懻摿薼ecanemab最新有希望的臨床結(jié)果以及該藥物和AD領(lǐng)域的下一步計(jì)劃。涉及五大問(wèn)題：

一、這項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)了什么？

Biogen和Eisai在新聞稿中分享了他們的研究結(jié)果，其中涉及1795例早期A(yíng)D患者。受試者被隨機(jī)分配接受lecanemab或安慰劑，每隔一周靜脈滴注一次，持續(xù)18個(gè)月。主要測(cè)試是基于CDR-SB的經(jīng)典癡呆量表比較兩組患者之間的認(rèn)知能力下降。

在這項(xiàng)研究中，服用lecanemab的人仍然有認(rèn)知能力下降，不過(guò)進(jìn)展比服用安慰劑的人慢27%。雖然差異不大，但它正在孕育希望。

Lecanemab也有副作用，最明顯的是在其他抗淀粉樣藥物治療中出現(xiàn)的某些腦異常，包括腦腫脹和小出血。神經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，約21%的lecanemab治療患者和9%的安慰劑治療患者存在這些問(wèn)題。雖然這些異常通常不會(huì)產(chǎn)生任何癥狀，但約3%的lecanemab患者確實(shí)有癥狀。

醫(yī)生們不確定患者及其家人會(huì)如何看待這種“溫和”改善認(rèn)知能力下降的作用。麻省總醫(yī)院（MGH）的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)家Jonathan Jackson問(wèn)道：“這是否意味著某位老人會(huì)好個(gè)幾天，幾個(gè)月，或幾年？這仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。”他和其他專(zhuān)家無(wú)法發(fā)表明確的聲明，尤其是在去年aducanemab的“熄火”之后。Jackson說(shuō)：“我們都變得謹(jǐn)慎。我們想在得出任何重大結(jié)論之前深入研究數(shù)據(jù)。”

二、為什么這種藥物達(dá)到了目標(biāo)，而其他藥物卻失敗了？

沒(méi)有人確切知道答案，但存在一些理論。其中之一是lecanemab的作用與其他抗淀粉樣蛋白藥物略有不同。Jackson說(shuō)：“當(dāng)?shù)矸蹣拥鞍拙奂纱蟀邏K時(shí)，一些藥物試圖結(jié)合或去除淀粉樣蛋白?！崩?，Aducanemab主要在淀粉樣蛋白聚集在一起后與其結(jié)合。而Lecanemab則在早期階段突襲，靶向“原纖維”——即將固結(jié)成斑塊但尚未形成的纖維束。許多試驗(yàn)和其他研究的證據(jù)表明，在疾病過(guò)程中越早發(fā)現(xiàn)淀粉樣斑塊越好。Jackson 說(shuō)，正是因?yàn)檫@個(gè)原因，我們一直對(duì)lecanemab抱有很大的希望，即使是在幾年前它還處于早期開(kāi)發(fā)階段的時(shí)候。

另外，lecanemab試驗(yàn)的持續(xù)時(shí)間也使得檢測(cè)未接受和接受試驗(yàn)治療患者之間的差異變得更加容易。倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）英國(guó)癡呆癥研究所所長(zhǎng)Bart De Strooper表示，假設(shè)一種AD藥物有效，試驗(yàn)時(shí)間越長(zhǎng)，效果就越明顯。事實(shí)上，渤健和衛(wèi)材注意到，在12個(gè)月時(shí)，lecanemab對(duì)認(rèn)知能力沒(méi)有表現(xiàn)出有意義的影響，但在18個(gè)月后表現(xiàn)出來(lái)了。

三、不同的試驗(yàn)人群有多重要？

lecanemab試驗(yàn)的一個(gè)顯著特點(diǎn)是，約25%的受試者不是黑人就是西班牙裔，這在世界臨床試驗(yàn)中是一個(gè)相對(duì)較高的數(shù)字。而通常在這些臨床試驗(yàn)中，邊緣化群體的代表性嚴(yán)重不足。美國(guó)賓夕法尼亞記憶研究中心聯(lián)合主任 Jason Karlawish說(shuō)：“我們想人們有平等的機(jī)會(huì)接觸我們的科學(xué)，但實(shí)際上往往沒(méi)有”。

此外，由于研究人員了解不充分，這些人群比非西班牙裔白人患AD的風(fēng)險(xiǎn)更高?！拔覀兿胍环N對(duì)每個(gè)人都有效的藥物，這就是試驗(yàn)多樣性如此重要的另一個(gè)原因?！比A盛頓大學(xué)神經(jīng)學(xué)家Joy Snider說(shuō)道。

對(duì)探索人類(lèi)受試者研究中多樣性和包容性影響的Jackson來(lái)說(shuō)，新試驗(yàn)招募的人群為研究這種差異提供了一個(gè)機(jī)會(huì)。他解釋道，黑人和西班牙裔人患癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)可能更大，因?yàn)樗麄兓继悄虿『托难芗膊〉膸茁矢撸@會(huì)影響到大腦。研究lecanemab在黑人和西班牙裔受試者身上的效果如何，可以為他們的疾病提供生物學(xué)見(jiàn)解。Jackson說(shuō)：“我認(rèn)為這將是我們?cè)贏(yíng)D試驗(yàn)中第一次有機(jī)會(huì)獲得足夠的關(guān)于少數(shù)民族和種族的數(shù)據(jù)，以梳理出這些信息。”

四、這將對(duì)老年癡呆癥領(lǐng)域產(chǎn)生什么影響？

Snider警告說(shuō)，Lecanemab不是一種治愈方法，它不會(huì)使人變得更好。但她很興奮，因?yàn)樵撍庒槍?duì)已知的疾病病理學(xué)，對(duì)患者有一定的療效。盡管如此，科學(xué)家們表示，特別是在aducanumab試驗(yàn)之后，只有等這些公司發(fā)布更完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)后，他們才會(huì)感到更加放心。

其他抗淀粉樣蛋白抗體正在試驗(yàn)中，De Strooper說(shuō)，他希望看到可以口服而不是注射的小分子藥物的開(kāi)發(fā)。到目前為止，Lecanemab對(duì)患者的影響似乎不大，但Jackson希望新興療法在3年或4年內(nèi)可能會(huì)對(duì)目標(biāo)有更大的影響。他說(shuō)：“卓越的表現(xiàn)可能來(lái)自研究人員學(xué)習(xí)如何建立更好、更安全的抗淀粉樣蛋白療法，以及確定誰(shuí)最適合接受這些療法?！?/span>

Snider則表示：“我仍然認(rèn)為我們不能只關(guān)注淀粉樣蛋白。未來(lái)的抗淀粉樣蛋白治療可能會(huì)比這一治療有所改進(jìn)，也可能不會(huì)。單用這種藥物的作用有限，特別是針對(duì)已經(jīng)有癥狀的人。治療癌癥，我們有雞尾酒療法。針對(duì)AD，醫(yī)生需要一個(gè)類(lèi)似的多樣化工具包，因?yàn)檠装Y和其他因素也是該疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。”

五、還有什么問(wèn)題？

很多！首先，研究人員希望看到更多來(lái)自lecanemab試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這些公司表示他們計(jì)劃在11月底發(fā)布這些數(shù)據(jù)。Snider想知道服用抗凝血藥物的人是否更容易因lecanemab而發(fā)生腦出血，這將是一個(gè)大問(wèn)題。

渤健和衛(wèi)材已申請(qǐng)加速FDA批準(zhǔn)。如果它被批準(zhǔn)了，人們會(huì)對(duì)lecanemab將如何在現(xiàn)實(shí)世界中推廣充滿(mǎn)興趣又夾雜些許擔(dān)憂(yōu)。Karlawish想要更多關(guān)于患者長(zhǎng)期治療狀況的信息。在臨床實(shí)踐中，人們需要考慮藥物的作用時(shí)間和治療應(yīng)該持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間。此外，AD診所是否有能力處理這樣的治療，因?yàn)檫@需要為許多潛在患者輸液，并可能要通過(guò)成像來(lái)觀(guān)察副作用。Karlawish希望看到一個(gè)跟蹤接受治療的患者的注冊(cè)中心，以幫助指導(dǎo)面臨困難選擇的醫(yī)生和家庭。但他表示：“我們沒(méi)有足夠的人力將這種藥物或類(lèi)似的藥物投入臨床實(shí)踐?；颊邇H僅得到診斷就足夠困難?！?/span>

Lecanemab目前正在有淀粉樣蛋白證據(jù)的人身上進(jìn)行測(cè)試（這些人通常有家族或遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，但沒(méi)有癥狀）。一個(gè)迫切的問(wèn)題是，這種療法是否真的能延緩癡呆癥。De Strooper表示，至少在出現(xiàn)明顯癥狀之前的十年，肯定有輕微的疾病跡象。防止它們惡化是另一個(gè)前沿領(lǐng)域。

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