導(dǎo)讀：盤點(diǎn)表觀遺傳抗癌藥物研發(fā)進(jìn)展

近日，第一三共的EZHARMIA（Valemetostat，伐美妥司他）(DS-3201, DS-3201b)在日本獲批上市，用于治療難治性白血病、淋巴癌，成為第一款獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的EZH1/2 雙重抑制劑。

伐美妥司他是一款first-in-class的EZH1/2雙重抑制劑，在 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞淋巴瘤中都顯示出活性，這使得它在治療淋巴瘤的藥物中脫穎而出，因?yàn)榻^大多數(shù)藥物只能治療其中一種。臨床實(shí)驗(yàn)顯示伐美妥司他使 48% 的患者腫瘤縮小，包括 20% 治療后沒(méi)有癌癥跡象的患者。

在中國(guó)，針對(duì)相同靶點(diǎn)的國(guó)產(chǎn)新藥HH2835也正在中美同時(shí)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。該藥是海和生物與中國(guó)科學(xué)院上海藥物所共同研究開發(fā)的一種新型、高效、特異 性的 EZH1/2 雙重抑制劑，目前是國(guó)內(nèi)唯一在中國(guó)申報(bào)臨床研究的 EZH 抑制劑。 

圖1. 第一三共公司的Ezharmia（伐美妥司他 )獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性成人 T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤

圖源：fierce新聞

EZH1和EZH2都屬于組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，是主要的表觀遺傳調(diào)控因子。表觀遺傳學(xué)藥物，乍一聽還比較陌生，但實(shí)際上相關(guān)研究已有50多年歷史。

什么是表觀遺傳學(xué)？

表觀遺傳學(xué)(Epigenetics)是與遺傳學(xué)(genetic)相對(duì)應(yīng)的概念，表觀遺傳學(xué)被定義為“在基因組序列不變的情況下 ，可以決定基因表達(dá)與否并可穩(wěn)定遺傳下去的調(diào)控密碼”。染色質(zhì)凝聚、松弛結(jié)構(gòu)的形成，以及開放、閉合等狀態(tài)的轉(zhuǎn)換提供了一種超越 DNA 序列本身的調(diào)控機(jī)制，即表觀遺傳調(diào)控。

腫瘤細(xì)胞通常利用表觀遺傳調(diào)控機(jī)制激活癌基因表達(dá)程序。與遺傳變化不同，表觀遺傳變化是可逆的，不會(huì)改變我們的 DNA 序列，但它們可以改變我們身體讀取 DNA 序列的方式。染色質(zhì)是最早確定的癌癥治療靶點(diǎn)，早在20世紀(jì)70年代，科學(xué)家們就已經(jīng)開始設(shè)計(jì)可以和DNA甲基化相關(guān)的改變?nèi)旧|(zhì)的促分化藥物。 

圖2.表觀遺傳機(jī)制 圖源：Wikipedia

而來(lái)自不同來(lái)源的化合物，包括中草藥，食品和飲料，通過(guò)影響疾病發(fā)病過(guò)程中的表觀基因組和基因表達(dá)的機(jī)制發(fā)揮有益的健康作用。通過(guò)針對(duì)所謂的表觀遺傳“讀者”、“作者”和“擦除者”，化學(xué)物質(zhì)可以逆轉(zhuǎn)癌細(xì)胞和癌前階段的異常表觀基因組特征。因此，此類藥物通過(guò)預(yù)防或治療/治療策略為癌癥攔截提供了途徑。之前大部分研究關(guān)注都集中在寫入器（例如，組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶）和擦除器（例如，組蛋白脫乙酰酶）上，而較少關(guān)注表觀遺傳讀取器（例如，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶）。

直到2012年哈佛大學(xué)科學(xué)家齊軍合成的著名基因“開關(guān)分子” JQ1 被開發(fā)為表觀遺傳“讀者”抑制劑，選擇性地靶向BET家族成員 BRD4。將 JQ1 作為單藥或與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法聯(lián)合進(jìn)行的臨床試驗(yàn)顯示出抗腫瘤功效，但因?yàn)槎拘曰蚰退幮缘膯?wèn)題需要進(jìn)一步開發(fā)新一代靶向表觀基因?qū)W相關(guān)靶點(diǎn)的藥物。

表觀遺傳學(xué)藥物開發(fā)策略

齊軍博士最近在《藥物化學(xué)雜志》特刊“表觀遺傳學(xué) 2022”發(fā)表綜述，討論了過(guò)去五年中針對(duì)表觀遺傳讀取器,靶向組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶(HMTs)的各種藥物設(shè)計(jì)策略：包括非共價(jià)抑制劑、共價(jià)抑制劑、PROTACs降解劑等。

圖3. 癌癥中的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶及其靶向方法。(A) 人類組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的系統(tǒng)發(fā)育樹，分為組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (HKM) 和組蛋白精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (HRM)。(B) 組蛋白甲基化失調(diào)可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和癌癥進(jìn)展。(C) 使用 SAM 輔因子的賴氨酸單甲基化機(jī)制。(D) 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制方法。(E) 通過(guò) PROTAC 進(jìn)行靶向蛋白質(zhì)降解。

圖源：齊軍教授論文

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs）的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致癌癥相關(guān)基因組蛋白甲基化異常，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶與化療耐藥和免疫刺激有關(guān)，使這些酶成為潛在的治療靶點(diǎn)，小分子靶向這些蛋白質(zhì)為癌癥治療中的新藥開發(fā)提供了途徑。

組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 (HMTs) 分為兩類：賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (KMTs) 和精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 (PRMTs)。KMTs的失調(diào)與許多疾病的原因有關(guān)，包括癌癥、精神健康障礙和發(fā)育障礙。KMTs可分為含 SET 結(jié)構(gòu)域和非 SET 結(jié)構(gòu)域。SET 結(jié)構(gòu)域是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的重要結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)甲基轉(zhuǎn)移酶的酶促活性，包括 SUV39, SET1, SET2, EZH (EZH1和EZH2已有藥物上市)，RIZ (PRDM, SMYD, SUV420) 等家族。而不含 SET 結(jié)構(gòu)域的蛋白較少，如 DOT1L 蛋白。DOT1L 是已知的靶向組蛋白 H3K79 位置的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶。在過(guò)去的十年中，在開發(fā)靶向參與組蛋白甲基化和表觀遺傳調(diào)控的 KMT 的藥物方面取得了重大進(jìn)展。這些抑制劑中的第一個(gè)里程碑泰澤思他（tazemetostat），2020年被批準(zhǔn)用于治療上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤，目前該藥國(guó)內(nèi)的三期臨床也在進(jìn)行中。

而PRMTs 目前在哺乳動(dòng)物中鑒定出九種，根據(jù)其催化活性可分為三類，催化精氨酸的單甲基化 (MMA)，不對(duì)稱 (ADMA) 或?qū)ΨQ二甲基化 (SDMA)。I 型 PRMTs (PRMT1, PRMT2, PRMT3, PRMT4, PRMT6 和 PRMT8) 產(chǎn)生單或不對(duì)稱二甲基化精氨酸 (ADMA)，II 型 PRMTs (PRMT5 和 PRMT9) 產(chǎn)生單或?qū)ΨQ二甲基化精氨酸 (SDMA)。而 Ⅲ 型的 PRMT7，只產(chǎn)生 MMA。由于 PRMT 家族成員在各種癌癥類型中的作用越來(lái)越重要，因此新藥研發(fā)管線有很多針對(duì) PRMT 家族成員的選擇性抑制劑。PRMT4、PRMT5 和 PRMT7 已成為越來(lái)越有希望的治療靶點(diǎn)，因?yàn)橛袌?bào)道稱這些蛋白質(zhì)的過(guò)表達(dá)和失調(diào)促進(jìn)了一系列實(shí)體癌和血癌的腫瘤發(fā)生。這些酶不僅可以作為單一療法的靶點(diǎn)，也可以用于克服耐藥性和促進(jìn)免疫反應(yīng)的組合策略。

針對(duì) EZH2、DOT1L 和多個(gè) PRMT 家族成員的多種抑制劑已經(jīng)開發(fā)成功或正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)。比如Epizyme旗下的DOT1L抑制劑pinometostat（EPZ-5676）進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，但其臨床活性不高。G9A抑制劑EZM8266、PRMT5抑制劑等。

國(guó)內(nèi)上?？萍即髮W(xué)也報(bào)道過(guò)非核苷類DOT1L抑制劑DC_L11。為了克服抑制劑的不足最近文獻(xiàn)報(bào)道了不少靶向HMT的 PROTAC降解劑：例如通過(guò)將 CRBN結(jié)合子沙利度胺與模仿 SAM結(jié)構(gòu)的 EZH2 抑制劑 GSK126 和 EPZ6438（Tazemetostat）相結(jié)合，開發(fā)了一系列 EZH2 特異性 PROTAC。與 EZH2 抑制劑相比，基于 GSK126 的降解劑對(duì) EED 和 SUZ12 的降解能力更強(qiáng)，此外，EZH2 的完全降解被證明可以消除其致癌功能，包括減少甲基化，這是目前 EZH2 抑制劑沒(méi)有實(shí)現(xiàn)的壯舉。 

圖4 靶向EZH2的降解劑結(jié)構(gòu)。圖源：參考文獻(xiàn)

靶向組蛋白甲基化修飾的蛋白抑制劑一覽  

圖 5 組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶信號(hào)通路圖

圖源：Selleck

小  結(jié)

靶向 HMT 的小分子抑制劑和降解劑已顯示出用于癌癥治療的巨大潛力，這從進(jìn)入臨床試驗(yàn)開發(fā)階段的抑制劑數(shù)量、化學(xué)生物學(xué)方法的持續(xù)進(jìn)步以及對(duì) HMT 在疾病中作用的科學(xué)興趣的增加可以看出狀態(tài)和作為藥物反應(yīng)的介質(zhì)將導(dǎo)致這些化合物的進(jìn)一步開發(fā)和改進(jìn)。

與此同時(shí)，高通量化合物篩選平臺(tái)的進(jìn)步和可用性的增加大大擴(kuò)展了已經(jīng)存在的潛在 HMT 選擇性抑制劑的范圍。此外，計(jì)算化學(xué)方法，包括使用晶體結(jié)構(gòu)和分子對(duì)接也使得新藥研發(fā)有了更多工具。

盡管 HMT 靶向化合物開發(fā)取得了令人興奮的進(jìn)展，但與激酶抑制劑和傳統(tǒng)化療相比，表觀遺傳修飾探針作為一個(gè)整體在化合物有效性所需的時(shí)間方面仍存在不足。另一方面表觀遺傳治療進(jìn)展還是主要集中在血液腫瘤，實(shí)體瘤還需要更多的工作。

表觀遺傳學(xué)誕生已經(jīng)接近50年，相關(guān)研究越來(lái)越深入；盡管已經(jīng)填補(bǔ)了一些知識(shí)空白，而更多的疑問(wèn)也不斷涌現(xiàn)。另一個(gè)挑戰(zhàn)是大多數(shù)表觀基因改變?yōu)楣δ軄G失性突變，很難治療。表觀遺傳藥物和經(jīng)典化療、靶向藥物、其他表觀遺傳藥物以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用也許比單藥使用效果更好。

總之，表觀遺傳相關(guān)的蛋白是一類重要的治療靶點(diǎn)?？紤]到潛在靶點(diǎn)數(shù)目之多，需要系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證潛在藥物靶點(diǎn)來(lái)進(jìn)行藥物研發(fā)，才能達(dá)到理想療效。 

圖6一些選擇性抑制劑的結(jié)構(gòu)

圖源：參考文獻(xiàn)

參考文獻(xiàn)：

1. 表觀遺傳學(xué)

https://www.encyclopedie-environnement.org/zh/sante-zh/epigenetics-how-the-environment-influences-our-genes/

2. 齊軍教授綜述

https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acschembio.2c00062

3. 表觀遺傳2022特刊

https://pubs.acs.org/page/vi/epigenetics

4. JQ1的故事

https://open.163.com/newview/movie/free?mid=MA47G39CR&pid=MA44S7L2U

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