資本寒冬尚未過去，無論國(guó)內(nèi)還是大洋彼岸的Biotech們，都在使出渾身解數(shù)熬過寒冬。

10月18日，Ambrx Biopharma進(jìn)行了戰(zhàn)略重組和業(yè)務(wù)更新，宣布暫停HER2抗體偶聯(lián)藥物ARX788的內(nèi)部開發(fā)，以尋求合作伙伴繼續(xù)開發(fā)并裁員15%，保障其現(xiàn)金、現(xiàn)金等價(jià)物和有價(jià)證券能夠維持運(yùn)營(yíng)至2025年。

寒冬下仍有熱門賽道，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）無疑是其中一支，而HER2又是那朵最艷的花。數(shù)據(jù)顯示，全球約有600余款臨床活躍和上市的ADC藥物， HER2 ADC占比最高，僅國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床的產(chǎn)品就達(dá)到了25款（含上市和引進(jìn)）。

熱門靶點(diǎn)、熱門賽道，難道HER2 ADC也卷不動(dòng)了嗎？事實(shí)上，ARX788并不是HER2 ADC賽道倒下的第一張牌。

2021年2月，百奧泰生物制藥股份有限公司就基于初步的主要療效指標(biāo)無進(jìn)展生存期（PFS）未達(dá)到優(yōu)效標(biāo)準(zhǔn)（對(duì)照藥：卡培他濱+拉帕替尼），決定暫停BAT8001（即注射用重組人源化抗HER2單克隆抗體-美登素偶聯(lián)物）的臨床開發(fā)。BAT8001主要是對(duì)標(biāo)恩美曲妥珠單抗（Kadcyla，T-DM1）設(shè)計(jì)的HER2 ADC藥物，由抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的硫醚鍵與毒素Batansine（一種美登素衍生物）通過不可裂解的Linker連接而成。

不可裂解Linker的好處是能夠保障給藥后在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性，但弊端也十分明顯。首先，抗體藥物攜帶的細(xì)胞毒藥物需要在抗體降解之后才能發(fā)揮療效；其次，共價(jià)鏈接的載荷往往不會(huì)以原型藥物釋放，類似于對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾，活性自然也會(huì)出現(xiàn)差異；重要的是，美登素類毒素不具備透膜性，也就不能發(fā)揮旁觀者效應(yīng)。

除了BAT8001，國(guó)內(nèi)TAA013、GQ1001、SHR-A1201等藥物同樣對(duì)標(biāo)了Kadcyla而設(shè)計(jì)。TAA013是東曜藥業(yè)開發(fā)的一款HER2 ADC藥物，且在業(yè)績(jī)報(bào)告中描述為“旨在成為Kadcyla的實(shí)惠替代藥物”。

GQ1001是啟德醫(yī)藥利用Sortase 酶催化偶聯(lián)技術(shù)開發(fā)的一款HER2 ADC藥物，與Kadcyla（T-DM1）相比，GQ1001保持了曲妥珠單抗和DM1以及不可裂解的Linker等組成成分。不同的是，根據(jù)專利披露的GQ1001藥物抗體比（DAR)為2，相對(duì)于Kadcyla的3.5，幾乎降低了一倍。

ARX788與上述藥物不同但也有相似之處。眾所周知，ADC由靶向抗體、毒素和Linker組成。既然都是HER2抗體，不是曲妥珠單抗就是類似物，大家并沒有“天南地北”的差別，毒素也就是那么幾種，剩下的就只能是偶聯(lián)技術(shù)的差異。

ARX788的差異是采用非天然氨基酸的抗體偶聯(lián)技術(shù)，但與其他定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)一樣，本質(zhì)上也是在解決隨機(jī)偶聯(lián)技術(shù)所造成的產(chǎn)品批間不均一、穩(wěn)定性差、潛在毒性等各種問題。不過，在鏈接MMAF毒素上依舊是共價(jià)鏈接，DAR約為2。

德曲妥珠單抗（DS-8201，T-Dxd）的橫空出現(xiàn)，改變了HER2 ADC競(jìng)爭(zhēng)格局。尤其在乳腺癌領(lǐng)域不斷突破，特別是頭對(duì)頭研究中優(yōu)勝Kadcyla的臨床結(jié)局，不僅將寒氣傳導(dǎo)給對(duì)標(biāo)設(shè)計(jì)的HER2 ADC們，也讓TROP2 ADC在這一領(lǐng)域的商業(yè)價(jià)值直接打折。

DS-8201的崛起對(duì)HER2 ADC們將是極大的挑戰(zhàn)，正如Ambrx在公告中提到的——整體格局已變得競(jìng)爭(zhēng)激烈。況且FDA并不接受患者可及性的理由，也沒有時(shí)間差上的空間，今年我們也應(yīng)該見慣了適應(yīng)癥撤銷、ODAC靈魂拷問。可以想象，HER2 ADC們要敲開FDA大門就不得不衡量對(duì)戰(zhàn)DS-8201的勇氣。即便DS-8201治療線級(jí)前移，HER2 ADC們目前也無法保證在后線治療中依然有效。

另一方面，DS-8201的崛起也助推了可裂解Linker、高DAR的ADC思維，以至于Biotech看著自己那款不可裂解的HER2 ADC也不再賞心悅目，于是乎管線中又增加了一款HER2 ADC。

當(dāng)然，可裂解Linker、高DAR不會(huì)是“金科玉律”，也不能保證臨床研究就一定會(huì)成功。Zanidatamab Zovodotin (ZW49)就是一款以可裂解Linker鏈接HER2抗體zanidatamab(ZW25)和auristatin（MMAE/MMAF）類毒素而成的HER2 ADC。

Zymeworks在可裂解Linker與毒素之間引進(jìn)了N-酰基磺酰胺間隔片段，這一操作也直接讓auristatin（MMAE/MMAF）類毒素失去了旁觀者效應(yīng)。顯然，ZW49躲過了10月20日研發(fā)日被砍的命運(yùn)，但在乳腺癌領(lǐng)域13%（1/8）的ORR終究不能滿足人們的期望。

Ambrx放棄了ARX788，但不希望合作者放棄，仍期待浙江新碼在2023年提交ARX788注冊(cè)申請(qǐng)。當(dāng)然，浙江新碼似乎也沒有放棄。2022年08月30日，浙江新碼生物醫(yī)藥有限公司剛剛發(fā)布年產(chǎn)60萬瓶ARX788產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目的環(huán)評(píng)公示。

但是，國(guó)內(nèi)留給HER2 ADC們的時(shí)間也不多了，DS-8201已經(jīng)提交二線HER2陽性乳腺癌和HER2低表達(dá)乳腺癌的兩項(xiàng)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，藥物可及性也不會(huì)是保護(hù)“低值”藥物的“尚方寶劍”。

HER2 ADC的多米諾骨牌已經(jīng)擺在那里，下一張倒下的牌面會(huì)是誰？

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