導(dǎo)讀：罕見(jiàn)病醫(yī)藥研發(fā)，未來(lái)會(huì)是怎樣？

八年前，2014年一場(chǎng)風(fēng)靡全球的“冰桶挑戰(zhàn)”，讓人們知道了“漸凍癥”，也讓大眾開(kāi)始關(guān)注到罕見(jiàn)病這個(gè)群體。

但其實(shí)，現(xiàn)代醫(yī)藥界與罕見(jiàn)病的抗?fàn)幤鋵?shí)已經(jīng)持續(xù)數(shù)十年之久，可就算如此，現(xiàn)有針對(duì)其的治療手段和藥物仍僅能起到緩解癥狀的作用，并不能阻止疾病進(jìn)展（治標(biāo)不治本）。

那么，為何面對(duì)如此大的臨床未滿足需求，治療藥物久久不能面世，藥企們?yōu)楹斡謺?huì)如今無(wú)動(dòng)于衷？

“孤兒藥”開(kāi)發(fā)，為何讓藥企們“興味索然”？

首先，用藥人群有限。

用藥人群基數(shù)是否足夠大，這是很多制藥企業(yè)進(jìn)行藥物開(kāi)發(fā)，做出立項(xiàng)決策的最核心的要素之一。

然而，罕見(jiàn)病之所以被稱(chēng)為罕見(jiàn)病，就是因?yàn)槠浠疾』鶖?shù)的稀少，并且至少有大超過(guò)四分之一的孤兒藥適應(yīng)癥的目標(biāo)人群，小于5000人，若這類(lèi)藥品仍然按普通的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)定價(jià)，開(kāi)發(fā)企業(yè)根本無(wú)法收回成本。

據(jù)FDA評(píng)審高級(jí)官員的觀點(diǎn)，美國(guó)孤兒藥定價(jià)一般為其他藥物的6-7倍。這也是很多孤兒藥頻頻曝出天價(jià)的原因。

圖片：渤健官網(wǎng)

以著名的孤兒藥諾西那生鈉（Spinraza）為例，渤健的這款用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）藥物，在美國(guó)的定價(jià)是12.5萬(wàn)美元一劑，約合人民幣86多萬(wàn)元。在我國(guó)2019年上市之初，它的定價(jià)是70萬(wàn)人民幣一劑。

由于孤兒藥的用藥人群有限，若正常定價(jià)，企業(yè)無(wú)法收回成本；但定價(jià)高昂，患者負(fù)擔(dān)不起、不使用，企業(yè)依舊不能收回投入，就是這樣矛盾的局面導(dǎo)致如今的罕見(jiàn)病開(kāi)發(fā)陷入愈發(fā)困難的局面。

其次，臨床研究難度大也是導(dǎo)致罕見(jiàn)病難以上市的原因之一。

許多罕見(jiàn)病的機(jī)制不明、發(fā)病原因復(fù)雜，基礎(chǔ)研究有限、研究數(shù)據(jù)缺乏，這讓疾病的診斷、確診更難；患者數(shù)量少，受試者難以招募。加之罕見(jiàn)病多是危癥、重癥和遺傳性疾病，多半發(fā)生在嬰幼兒、兒童時(shí)期，這無(wú)形中也增加了臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)。

一篇麻省理工學(xué)院（MIT）的論文統(tǒng)計(jì)，在臨床I期試驗(yàn)階段，孤兒藥臨床開(kāi)發(fā)成功率為75.9%，高于其它藥品的66.4%，但越往后期臨床試驗(yàn)成功率越低。孤兒藥臨床II期試驗(yàn)階段的成功率為48.8%，其它藥品為58.3%。臨床III期試驗(yàn)階段，孤兒藥的成功率為46.7%，其他藥品為59.0%，最終只有6.2%的孤兒藥能夠上市。

并且，該統(tǒng)計(jì)還顯示，孤兒藥的開(kāi)發(fā)中有一半以上與腫瘤相關(guān)，這類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)成功率更低，只有1.2%，論文發(fā)表在2019年4月的《Biostatistics》上。

由此可見(jiàn)，孤兒藥投入大、開(kāi)發(fā)難，但成功率不高，獲益風(fēng)險(xiǎn)明顯不成比例。因此，大多數(shù)研究機(jī)構(gòu)對(duì)罕見(jiàn)病治療藥物避而遠(yuǎn)之，一般的制藥企業(yè)更是不愿參與其中。

但隨著整體醫(yī)療水平的增長(zhǎng)，繼續(xù)放任罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)得過(guò)且過(guò)顯得愈發(fā)不現(xiàn)實(shí)，為了提高孤兒藥的開(kāi)發(fā)積極性，改善罕見(jiàn)病患者無(wú)藥可用的局面，世界各國(guó)，也為此作出了諸多努力，那么對(duì)于中國(guó)而言，又能從其他國(guó)家的措施中學(xué)到什么？

他山之石，國(guó)內(nèi)罕見(jiàn)病同樣可期

1.美國(guó)：最早立法的國(guó)家

美國(guó)是罕見(jiàn)病治療研究比較成熟的國(guó)家之一，也是最早為孤兒藥立法的國(guó)家。1983年1月4日，時(shí)任總統(tǒng)里根簽署了全球首部《孤兒藥法案》（OrphanDrugAct，ODA）。該法案規(guī)定，獲得孤兒藥資格認(rèn)定（OrphanDrugDesignation，ODD）的藥物，可享受申請(qǐng)費(fèi)用豁免、稅費(fèi)減免、快速審批和七年市場(chǎng)獨(dú)占期等優(yōu)惠政策。

以申請(qǐng)費(fèi)用豁免、稅費(fèi)減免為例。根據(jù)最新2022年FDA的《處方藥申請(qǐng)者付費(fèi)法案》（PDUFA）費(fèi)用計(jì)劃規(guī)定：“對(duì)于要遞交臨床數(shù)據(jù)的新藥申請(qǐng)，申請(qǐng)人需要繳納310萬(wàn)美元申請(qǐng)費(fèi)用”。也就是說(shuō)，獲得孤兒藥資格認(rèn)定的新藥，這部分申請(qǐng)費(fèi)用可以免除（約合2100多萬(wàn)人民幣）。此外，美國(guó)政府還給予罕見(jiàn)病藥物申請(qǐng)人，臨床試驗(yàn)費(fèi)用稅收減免25%的優(yōu)惠，而該稅收抵免政策可向前追溯3年，并往后延伸15年，總稅收減免最高可達(dá)臨床研究總費(fèi)用的70%。

可見(jiàn)，美國(guó)對(duì)于罕見(jiàn)病藥物開(kāi)發(fā)確實(shí)是傾盡全力支持，這最終也到導(dǎo)致美國(guó)成為了全世界罕見(jiàn)病新藥面世最多、最快的國(guó)家，在罕見(jiàn)病新藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域占領(lǐng)了絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。

2.歐盟：長(zhǎng)達(dá)10年的市場(chǎng)獨(dú)占期

目前，全球幾十個(gè)國(guó)家和地區(qū)已通過(guò)了類(lèi)似的孤兒藥法案，分別采取費(fèi)用減免、研究方案協(xié)助、專(zhuān)項(xiàng)研究資助等激勵(lì)舉措，歐盟、日本等國(guó)家和地區(qū)甚至給予孤兒藥長(zhǎng)達(dá)10年的市場(chǎng)獨(dú)占期。

不僅如此，在歐盟，如果一個(gè)新藥的多個(gè)適應(yīng)癥獲得了EMA的孤兒藥認(rèn)定，它的市場(chǎng)獨(dú)占期可以疊加。而對(duì)于滿足兒科研究計(jì)劃的孤兒藥產(chǎn)品，這一保護(hù)期則還可以再延長(zhǎng)兩年。

不要小瞧這延長(zhǎng)的市場(chǎng)獨(dú)占期，它不僅僅是專(zhuān)利保護(hù)的補(bǔ)充，也意味著更大的收益保證。據(jù)之前相關(guān)學(xué)者就指出，在美國(guó)，額外6個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)可以輕松給企業(yè)帶來(lái)10億美元的增收，雖說(shuō)罕見(jiàn)病肯定沒(méi)有這么夸張，但某種程度來(lái)講，對(duì)于如今內(nèi)卷激烈的新藥市場(chǎng)，要好太多太多了。

最后，如果說(shuō)研究資助、申請(qǐng)費(fèi)用豁免和稅費(fèi)減免，是對(duì)已支出的費(fèi)用的彌補(bǔ)，是有限額的。那么，市場(chǎng)獨(dú)占期就是對(duì)未來(lái)利潤(rùn)的保障，一定程度上是不設(shè)上限的。對(duì)于新藥申請(qǐng)企業(yè)而言，這無(wú)疑是一種非常有力的激勵(lì)手段。

孤兒藥終將不再“孤獨(dú)”

以事實(shí)為根據(jù)，經(jīng)過(guò)多年努力，至少上述地區(qū)罕見(jiàn)病藥物的申報(bào)數(shù)量和獲批占比，都有了明顯提升。

在1983年《孤兒藥法案》頒布之前，美國(guó)只有38種罕見(jiàn)病藥品獲批。法案頒布后，1983年-2020年FDA共批準(zhǔn)了943個(gè)罕見(jiàn)病適應(yīng)癥，涵蓋559種藥物，相當(dāng)于每年至少十幾個(gè)孤兒藥上市。

2022年4月EMA的一份統(tǒng)計(jì)顯示，2000年到2021年總共認(rèn)定2552個(gè)孤兒藥資格，其中207個(gè)孤兒藥是歐洲首次申請(qǐng)。

2021年批準(zhǔn)的新藥中，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)50種新藥，有26個(gè)品種被認(rèn)定“孤兒藥資格”，占獲批新藥的52%；EMA共批準(zhǔn)了52個(gè)含有新活性成分的藥物，其中罕見(jiàn)病藥物17個(gè)占32%，并且近些年，孤兒藥獲批占比一直維持著這樣的比例。

也就是說(shuō)，美國(guó)每?jī)蓚€(gè)獲批新藥中，至少有一個(gè)是孤兒藥，歐盟則是每三個(gè)就有一個(gè)。

圖片來(lái)源：賽諾菲官網(wǎng)

與此同時(shí)，以前對(duì)孤兒藥避之不及的制藥巨頭，近年來(lái)也相繼轉(zhuǎn)戰(zhàn)罕見(jiàn)病領(lǐng)域，加快孤兒藥研發(fā)管線的布局。

2011年2月，賽諾菲以201億美元收購(gòu)著名罕見(jiàn)病公司健贊，一躍成為全球最大罕見(jiàn)病藥企。

2018年4月，武田620億美元收購(gòu)了英國(guó)罕見(jiàn)病巨頭夏爾（Shire）。

2019年2月，羅氏以43億美元收購(gòu)美國(guó)生物技術(shù)公司SparkTherapeutics，旨在擴(kuò)大基因治療領(lǐng)域的布局，包括甲型血友病SPK-8011、乙型血友病SPK9001和其他罕見(jiàn)疾病。

2020年12月，阿斯利康以390億美元收購(gòu)美國(guó)著名罕見(jiàn)病公司Alexion，通過(guò)Alexion的創(chuàng)新補(bǔ)體技術(shù)平臺(tái)，提高企業(yè)的罕見(jiàn)病研發(fā)能力和免疫學(xué)的地位。

2021年9月，默沙東115億美元收購(gòu)Acceleron，Acceleron是美國(guó)一家專(zhuān)注于抗癌藥和針對(duì)罕見(jiàn)病的孤兒藥開(kāi)發(fā)的生物制藥公司。

2021年9月，輝瑞中國(guó)成立獨(dú)立的罕見(jiàn)病事業(yè)部。

最近，一份《罕見(jiàn)病綜合報(bào)告》披露，罕見(jiàn)病藥品布局全球排名前十的藥企均為跨國(guó)制藥企業(yè)，現(xiàn)有數(shù)量最多的是賽諾菲，有77個(gè)。

儼然一看，在政府立法保障、監(jiān)管政策支持、基金資助、商業(yè)支付等諸多措施扶持后，孤兒藥好似成為了新藥開(kāi)發(fā)中備受追捧的“寵兒”

那么反觀國(guó)內(nèi)，我們的罕見(jiàn)病治療和孤兒藥開(kāi)發(fā)，如今又是個(gè)怎樣的局面呢？

中國(guó)：是挑戰(zhàn)，也是機(jī)遇。

1.沒(méi)有立法，但政策日趨明朗。

（征求意見(jiàn)稿，來(lái)源：NMPA）

目前，我國(guó)還沒(méi)有一部專(zhuān)門(mén)針對(duì)罕見(jiàn)病、孤兒藥的完整法案。不過(guò)，有關(guān)罕見(jiàn)病的規(guī)定，在政策、文件中一直有涉及。

最早提及罕見(jiàn)病的立法是，1999年頒布的《新藥審批辦法》，其中提到“……罕見(jiàn)病有治療作用的新藥”，“……應(yīng)加快審評(píng)，及時(shí)審理”。

2015年11月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于藥品注冊(cè)審評(píng)審批若干政策的公告》，明確了罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥的注冊(cè)申請(qǐng)可以加快審評(píng)審批。

2017年12月，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于鼓勵(lì)藥品創(chuàng)新實(shí)行優(yōu)先審評(píng)審批的意見(jiàn)》，對(duì)于罕見(jiàn)病或其他特殊病種，可以在申報(bào)臨床試驗(yàn)時(shí)提出減少臨床試驗(yàn)病例數(shù)或者免做臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)。

2022年5月，國(guó)家藥品管理局（NMPA）發(fā)布了《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例（修訂草案征求意見(jiàn)稿）》，意見(jiàn)稿中明確提到：“對(duì)臨床急需的罕見(jiàn)病藥品予以優(yōu)先審評(píng)審批，以及不超7年的市場(chǎng)獨(dú)占期”。

一系列關(guān)于孤兒藥的審評(píng)保障，可以明顯看出政府與醫(yī)藥市場(chǎng)對(duì)罕見(jiàn)病藥品的態(tài)度變化，或許這個(gè)變化比不上歐美迅速，但這也預(yù)示著在不久的將來(lái)，我們必將迎來(lái)國(guó)家層面，針對(duì)罕見(jiàn)病藥物的重磅舉措。

2.無(wú)認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，但潛在患者數(shù)量大。

國(guó)際上，罕見(jiàn)病沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，每一個(gè)國(guó)家和地區(qū)根據(jù)自身情況，對(duì)罕見(jiàn)病的認(rèn)定各不相同。

美國(guó)2002年《罕見(jiàn)病法案》里關(guān)于罕見(jiàn)病認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)是：“患病人數(shù)少于20萬(wàn)，或者患病人數(shù)超過(guò)20萬(wàn)，但預(yù)期藥品銷(xiāo)售額難以收回研發(fā)成本的疾病”。歐盟的罕見(jiàn)病定義為：“危及生命或慢性漸進(jìn)性疾病等患病率低于1/2000，需要特殊手段干預(yù)的疾病?！比毡緦?duì)于罕見(jiàn)病的法律定義是：“患病人數(shù)低于5萬(wàn)人，或患病率低于1/2500的疾病。”

目前，中國(guó)對(duì)于罕見(jiàn)病尚無(wú)官方認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)，絕大多數(shù)的罕見(jiàn)病也沒(méi)有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牧餍胁W(xué)數(shù)據(jù)。2010年5月上海舉辦的“中國(guó)罕見(jiàn)病定義專(zhuān)家研討會(huì)”曾提出一個(gè)罕見(jiàn)病定義，專(zhuān)家建議：“中國(guó)患病率小于1/50萬(wàn)或新生兒發(fā)病率小于1/1萬(wàn)的疾病可稱(chēng)為罕見(jiàn)病”。若以此標(biāo)準(zhǔn)估算，中國(guó)龐大的人口基數(shù)，潛在的罕見(jiàn)病患者數(shù)量不容小覷。

3.官方：藥物可及性逐漸提升。

（《第一批罕見(jiàn)病目錄》通知，來(lái)源：中國(guó)政府網(wǎng)）

2018年5月以來(lái)，國(guó)家衛(wèi)健委等首次出臺(tái)《第一批罕見(jiàn)病目錄》，納入戈謝病、法布雷病、白化病等121種疾病，標(biāo)志著我國(guó)在罕見(jiàn)病防治上邁出了實(shí)質(zhì)性一步。

2019年2月，國(guó)家衛(wèi)健委建立全國(guó)罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)，遴選324家罕見(jiàn)病診療能力較強(qiáng)、診療病例較多的醫(yī)院作為協(xié)作網(wǎng)醫(yī)院，組建罕見(jiàn)病診療協(xié)作網(wǎng)。

2019年10月，醫(yī)政醫(yī)管局發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展罕見(jiàn)病病例診療信息登記工作的通知》，開(kāi)展罕見(jiàn)病病例的診療信息登記工作。

截至2021年，在經(jīng)過(guò)多輪談判后，目前已有58種罕見(jiàn)病藥物納入國(guó)家醫(yī)保目錄，覆蓋28種罕見(jiàn)病。如，本文最開(kāi)始提到的渤健那款孤兒藥“諾西那生鈉”（Spinraza），2021年納入國(guó)家醫(yī)保后，價(jià)格從之前的每支70萬(wàn)元降至3.3萬(wàn)元。

與此同時(shí)，部分省市也更新了當(dāng)?shù)氐尼t(yī)保政策，陸續(xù)將罕見(jiàn)病藥品納入地方醫(yī)保目錄，采取罕見(jiàn)病藥品費(fèi)用報(bào)銷(xiāo)等保障措施。

例如，2020年1月北京市醫(yī)療保障局，將國(guó)家2019年談判成功的70種癌癥、罕見(jiàn)病以及慢性病等藥品全部納入北京市醫(yī)保藥品目錄。同年，浙江省醫(yī)療保障局等建立罕見(jiàn)病多重保障機(jī)制，給予罕見(jiàn)病用藥費(fèi)80%至100%報(bào)銷(xiāo)比例，報(bào)銷(xiāo)后的剩余費(fèi)用，通過(guò)醫(yī)療救助、慈善幫扶等方式補(bǔ)充。

隨著更多罕見(jiàn)病患者健康權(quán)益受到關(guān)注，罕見(jiàn)病診療水平日益提高，國(guó)家對(duì)罕見(jiàn)病的管理也在逐步加強(qiáng)。

4.社會(huì)力量：起步晚，但發(fā)展迅速。

20世紀(jì)80年代，“罕見(jiàn)病患者組織”在美國(guó)、歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家和地區(qū)興起，這是由患者自發(fā)形成的一些民間互助組織。他們通過(guò)研究基金籌措資金，聯(lián)合科研機(jī)構(gòu)、科研人員，進(jìn)行罕見(jiàn)病的前瞻性探索，發(fā)動(dòng)社會(huì)力量，開(kāi)展罕見(jiàn)病基礎(chǔ)研究，改善孤兒藥無(wú)人開(kāi)發(fā)的窘境。

相較而言，中國(guó)的罕見(jiàn)病患者組織起步較晚。有人統(tǒng)計(jì)，中國(guó)90%以上的罕見(jiàn)病患者組織成立于2010年之后，截止2016年底，國(guó)內(nèi)現(xiàn)有70家罕見(jiàn)病患者組織，涉及57種罕見(jiàn)病。

近幾年，國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的社會(huì)力量參與其中，使得罕見(jiàn)病治療藥物的研究得到迅速發(fā)展。這其中包括：各類(lèi)公益基金組織的慈善捐助，科研機(jī)構(gòu)和制藥企業(yè)的合作開(kāi)發(fā)，以及風(fēng)險(xiǎn)投資的資金支持。

結(jié)語(yǔ)

目前，全球已知的罕見(jiàn)病有7000多種，也有人估算，實(shí)際上超過(guò)了一萬(wàn)種，各類(lèi)罕見(jiàn)病患者加起來(lái)有3.5億之多，僅中國(guó)就有2000多萬(wàn)罕見(jiàn)病患者，每年新增患者超20萬(wàn)，但僅有6%罕見(jiàn)病有藥可治。

然而，全球在研的罕見(jiàn)病藥物成分2595個(gè)，1058個(gè)處于臨床前，國(guó)內(nèi)在研罕見(jiàn)病藥物成分為331個(gè)。

顯而易見(jiàn)，現(xiàn)有的治療手段和有限的藥品，在龐大的罕見(jiàn)病治療需求面前，只是九牛一毛，對(duì)于罕見(jiàn)病患者更是杯水車(chē)薪。

我國(guó)經(jīng)過(guò)近些年的努力，在罕見(jiàn)病治療和孤兒藥探索上已有了明顯提升，但與發(fā)達(dá)國(guó)家的相比，還有巨大的上升空間。所謂“道阻且長(zhǎng)，行則將至”，對(duì)于中國(guó)的制藥企業(yè)而言，未來(lái)之路充滿挑戰(zhàn)，但未嘗不是一個(gè)機(jī)遇。

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10.其他：官網(wǎng)或公開(kāi)資料.

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