羅氏頭牌產(chǎn)品之一的赫賽?。ㄇ字閱慰梗┢は轮苿┙斋@得NMPA批準(zhǔn)在中國上市，引起行業(yè)廣泛關(guān)注。在此之前，該制劑已于2019年獲得FDA批準(zhǔn)，這樣的劑型創(chuàng)新被視為羅氏延長產(chǎn)品生命周期和鞏固HER2藥物市場的突破之舉。除了曲妥珠單抗皮下制劑之外，羅氏也在今年4月收獲了IL-6托珠單抗注射液的皮下注射劑型。此外，羅氏“曲妥珠單抗+帕妥珠單抗”這個(gè)“雙妥”組合的皮下注射劑型也在國內(nèi)提交了上市申請(qǐng)。
來源：醫(yī)藥魔方PharmaGo數(shù)據(jù)庫
無獨(dú)有偶，在國內(nèi)布局生物藥（單抗/雙抗）皮下注射劑型的還有強(qiáng)生、GSK、賽諾菲等跨國藥企，比如強(qiáng)生今年6月在中國申報(bào)EGFR/c-Met雙抗皮下注射新劑型。
“除了靜脈注射，抗體藥物以前也有其他給藥劑型，只能說絕大多數(shù)是靜脈注射劑型”，一位熟悉抗體藥開發(fā)的業(yè)內(nèi)人士告訴醫(yī)藥魔方，“不過最近兩年，在劑型方面進(jìn)行微創(chuàng)新的項(xiàng)目越來越多了，可能也是一種新趨勢?！?br/>
根據(jù)華人抗體協(xié)會(huì)統(tǒng)計(jì)：截止到2022年6月底，全球累計(jì)有162種抗體療法被至少一個(gè)國家的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)，其中絕大多數(shù)采用的是水針注射劑或者凍干粉針劑型，它們一般主要采用靜脈注射的方式給藥，也有極少部分通過腹腔給藥（如：卡妥索單抗注射液）、肌內(nèi)給藥（如：帕利珠單抗注射液）或者是玻璃體給藥（雷珠單抗注射液）。
但仔細(xì)梳理全球已上市的抗體藥清單，也會(huì)發(fā)現(xiàn)有不少產(chǎn)品選擇皮下給藥的方式。比如：連續(xù)多年位列全球銷售桂冠榜單的修美樂（阿達(dá)木單抗注射液）從一開始就采用的就是預(yù)填充式注射液和預(yù)填充式注射筆（也叫“修美樂筆”）。
阿達(dá)木單抗是一種半衰期為12~14天的全人源單克隆抗體，與人體天然抗體免疫球蛋白IgG相仿，一般采用每2周1次皮下注射方式。根據(jù)修美樂說明書，在接受正確的注射技術(shù)訓(xùn)練之后，如醫(yī)生認(rèn)可并在必要時(shí)進(jìn)行隨訪，患者方可自行注射。
從患者用藥便利度角度，這種每兩周皮下注射一次的給藥方式，既不需要像某些抗體類藥物需要根據(jù)體重來進(jìn)行劑量配比的調(diào)整，同時(shí)也節(jié)省了患者接受治療的輸液時(shí)間，具有相對(duì)較低的醫(yī)療成本。
如果說修美樂預(yù)充針式設(shè)計(jì)是研發(fā)人員對(duì)該產(chǎn)品后續(xù)廣泛的應(yīng)用人群用藥便利性的預(yù)判。那最近紛紛從靜脈注射改為皮下注射的抗體藥物又是如何考慮的呢？有行業(yè)人士回應(yīng)稱，這是跨國藥企延長產(chǎn)品生命周期的一種開發(fā)策略。
以羅氏為例，曾經(jīng)的3款王牌單抗產(chǎn)品Avastin（貝伐珠單抗）、Herceptin（曲妥珠單抗）、Rituxan（利妥昔單抗）隨著其專利到期以及生物類似藥上市，其銷售市場呈現(xiàn)急劇下降趨勢，今年上半年合計(jì)只有34.38億瑞士法郎（占總營收的15.4%）。
比如赫賽汀生物類似藥在國內(nèi)就已經(jīng)有12款產(chǎn)品上市，還有20多款在開發(fā)中。并且，赫賽汀已通過第二批國家談判進(jìn)入醫(yī)保目錄，由零售價(jià)2萬多元/每支，降到支付標(biāo)準(zhǔn)7600元/支，降幅近70%。但僅僅憑借降價(jià)，或許無法抵擋生物類似藥以及新產(chǎn)品替代帶來的沖擊。從患者端提升依從性，給藥方式的差異化優(yōu)勢就成為皮下制劑的“賣點(diǎn)”。
公開信息顯示，赫賽汀的抗體專利已經(jīng)在美國、日本、加拿大、歐洲等多個(gè)國家到期。羅氏為應(yīng)對(duì)原研專利到期而帶來的專利懸崖，提早就進(jìn)行了多方面的布局，其中包括劑型改進(jìn)（申報(bào)新劑型專利）、適應(yīng)證拓展，以及開發(fā)抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）等等。此次獲批上市的皮下赫賽汀制劑Herceptin Hylecta為一種新的制劑配方，可在2~5分鐘內(nèi)完成給藥。該藥物由與靜脈注射劑型單克隆抗體曲妥珠單抗和重組人透明質(zhì)酸酶PH20組成，通過皮下遞送給藥。該制劑中的透明質(zhì)酸酶能夠暫時(shí)降低細(xì)胞間質(zhì)的粘性，促進(jìn)曲妥珠單抗的快速擴(kuò)散和吸收，從而使之成為一款即用型制劑。
來源：醫(yī)藥魔方NextPat數(shù)據(jù)庫從制劑角度的微創(chuàng)新，也是藥企專利布局的重要一環(huán)。醫(yī)藥魔方NextPat數(shù)據(jù)庫顯示，羅氏早在10多年前已經(jīng)布局了皮下抗HER2抗體配制劑，目前專利還處于授權(quán)有效期內(nèi)。在醫(yī)患端有句話：治病，能口服不打針，能打針不輸液，能輸液不換血。抗體藥物在劑型、給藥途徑、給藥裝置上的創(chuàng)新，可以提高患者依從性，給患者帶來方便的同時(shí)推動(dòng)疾病管理的完善。我們雖然無法篤定昔日“藥王”修美樂的戰(zhàn)績與其劑型注射方式有直接關(guān)聯(lián)。不得不承認(rèn)的是，在周期漫長的自免領(lǐng)域，皮下注射相較于靜脈注射，患者的依從性一定是更高的，且從直觀印象中也讓患者覺得安全性有保證。除了前文所述的曲妥珠單抗已經(jīng)皮下劑型獲得上市，曲帕雙靶皮下劑型也申請(qǐng)了上市。并且這種皮下劑型的創(chuàng)新開發(fā)，也延伸到當(dāng)下競爭激烈的免疫檢查點(diǎn)抑制劑市場。羅氏甚至還在開發(fā)PD-L1抗體Tecentriq（atezolizumab）皮下制劑，目前尚未在國內(nèi)申報(bào)。因此，從跨國藥企一系列開發(fā)策略來看，新劑型探索不失為一種差異化創(chuàng)新嘗試。尤其是在靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重，從劑型方面下功夫也是一種“活下去”的策略。以接近紅海市場的PD-1/L1抑制劑為例，也有多家企業(yè)在劑型方面做了探索。除了康寧杰瑞從2016年起就與思路迪共同開發(fā)通過皮下注射給藥的重組人源化抗PD-L1單域抗體恩沃利單抗（KN035），并且這款產(chǎn)品已經(jīng)在國內(nèi)上市，也是全球首個(gè)皮下注射的PD-L1抑制劑。除了將靜脈注射做成皮下注射，還有企業(yè)做起了口服制劑。在此領(lǐng)域的玩家包括和譽(yù)醫(yī)藥、阿諾醫(yī)藥、歌禮生物等等。
部分開發(fā)口服PDL1玩家
有觀點(diǎn)認(rèn)為，抗體藥物的給藥方式由靜脈注射向皮下注射與口服制劑變革，帶來的不僅是切實(shí)改善患者生活品質(zhì)，更重要的還在于可降低流通成本創(chuàng)造價(jià)格優(yōu)勢。特別是注射用抗體藥物在供應(yīng)鏈保障和管理方面的成本更高，如果能夠?qū)崿F(xiàn)常溫下穩(wěn)定供應(yīng)，將會(huì)大幅降低藥企的流通成本，在紅海競爭中具備更加顯著優(yōu)勢。在此背景下，一些從事劑型創(chuàng)新的平臺(tái)型公司也大獲裨益，比如與羅氏、強(qiáng)生合作的重組人透明質(zhì)酸酶公司Halozyme Therapeutics，與賽諾菲合作的Enable Injections等等。
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