銀屑病是一種廣泛流行的自身免疫性疾病，影響全球至少6000萬人口[1]，僅中國就有超過650萬人患病[2]。由于進(jìn)展緩慢，絕大部分患者需長期治療，甚至終身用藥，因此銀屑病也會被稱為“不死的癌癥”。為促進(jìn)世界對銀屑病及患者的關(guān)注和正確認(rèn)識，呼吁人們給予銀屑病患者應(yīng)有的重視和尊重。自2004年起，每年的10月29日被確立為“世界銀屑病日”（World Psoriasis Day，WPD）。今年，世界銀屑病日的主題為“United we tackle Mental Health，我們攜手并肩，改善心理健康”。目的是號召全社會齊心協(xié)力，打破狹隘的“美丑”標(biāo)準(zhǔn)，停止污名化，重視銀屑病患者心理疾病的預(yù)防和診斷，為所有銀屑病患者共筑健康和幸福的未來。
來源：IFPA官網(wǎng)
今年銀屑病日主題之所以被定為“改善心理健康”，是因?yàn)殂y屑病并不只是皮膚病，它還是一種系統(tǒng)性疾病。越來越多的研究表明：銀屑病患者普遍伴有焦慮、睡眠障礙、抑郁癥、社交障礙，甚至自殺傾向。在全球范圍內(nèi)，每10名銀屑病患者中就有1人被診斷為抑郁癥，每5人就有4人經(jīng)歷過侮辱和歧視。2018年發(fā)布的《中國銀屑病疾病負(fù)擔(dān)和患者生存質(zhì)量調(diào)研項(xiàng)目研究報(bào)告》顯示，銀屑病還是一種社交障礙性疾病，在過去一年有近89%的患者表示有精神壓力，78%的患者遭受過歧視；更令人觸目驚心的是，34%的患者因患銀屑病有自殺念頭，5%的患者曾實(shí)施過自殺行為[3]。另一項(xiàng)針對中國銀屑病患者的調(diào)查問卷結(jié)果顯示，近1/3的患者被拒絕進(jìn)入某些公共場所，有近19%的患者因銀屑病而直接/間接失業(yè)[4]。
以上種種數(shù)據(jù)都表明，銀屑病不僅對患者個人的生理、心理都會造成嚴(yán)重傷害，同時還因?yàn)榛颊呷后w龐大而產(chǎn)生了巨大的家庭照護(hù)和國家公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。因此，銀屑病的臨床治療對于新型的治療藥物或手段一直存在迫切的需求。
銀屑病治療手段持續(xù)升級換代
銀屑病根據(jù)體表受累面積、銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度可以分為輕度、中度和重度，對應(yīng)的患者比例分別大約為40%，40%和20%。銀屑病的嚴(yán)重程度不同，治療方法也不一樣。輕度銀屑病一般皮損累及體表面積＜3%，以外用藥物治療為主；中度銀屑病一般皮損累及體表3%-10%之間，在外用藥的基礎(chǔ)上，加用紫外線療法或口服維甲酸或免疫抑制劑。重度銀屑病皮損累及體表面積＞10%，或伴發(fā)關(guān)節(jié)受累、呈膿皰型或紅皮病型，此時的主要治療是系統(tǒng)應(yīng)用免疫抑制劑（如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等、環(huán)孢素）、維甲酸或糖皮質(zhì)激素。不過，這些傳統(tǒng)的治療方式難以取得良好穩(wěn)定的療效。我國近62%以上的患者對銀屑病治療結(jié)果不滿意。一是因?yàn)樗幬锏男Ч?、毒性大、副作用多，患者無法耐受，二是因?yàn)椴糠炙幬锶菀字禄?，難以達(dá)到患者預(yù)期的治療效果。隨著疾病機(jī)制研究的深入以及業(yè)界對銀屑病臨床需求的重視和研發(fā)資源投入，銀屑病治療手段一直在升級迭代。特異性更強(qiáng)、療效和安全性更優(yōu)的藥物持續(xù)出現(xiàn)。比如IL-17抑制劑，IL-12/23抑制劑，口服的TYK抑制劑，極大的滿足了臨床患者對創(chuàng)新療法的需求，也驅(qū)動了市場的快速增長。據(jù)IQVIA Forecast Link預(yù)測，2020年到2029年，全球銀屑病藥物市場規(guī)模將以年復(fù)合增長率（CAGR）3%的增速達(dá)到335億美元[5]。尤其是IL-17抑制劑自上市以來，銷售收入實(shí)現(xiàn)快速增長，諾華Cosentyx（司庫奇尤單抗）2021年全球銷售額達(dá)到47.18億美元，禮來Taltz (ixekizumab)自2018年上市以來，短短4年后也成長為年銷售額22億美元的重磅炸彈。
2019年4月，Cosentyx在中國獲批上市，2020和2021年中國銷售額分別達(dá)到5億元和15億元。以Cosentyx 4.04萬元的年治療費(fèi)用計(jì)算，2021年約3萬多名患者足療程接受治療，其市場滲透率不足1%。這說明中國銀屑病市場仍存在較大未被滿足的臨床需求。
IL-17革新中重度銀屑病治療格局
白細(xì)胞介素17A（IL-17A，又稱IL-17）是重要的促炎因子，在銀屑病這類自身免疫性疾病患者體內(nèi)大量表達(dá)。IL-17A通過與IL-17RA（IL-17A受體）結(jié)合，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6（IL-6）、趨化因子CXCL1等下游細(xì)胞因子或趨化因子的釋放，繼而誘發(fā)炎癥產(chǎn)生或放大炎性癥狀。研究表明，抑制IL-17可阻斷下游信號的傳遞，從而間接抑制炎癥因子的釋放，起到疾病治療作用。
IL-17通路（來源：Cusabio）
IL-17單抗的靶標(biāo)特異性強(qiáng)，在臨床試驗(yàn)中也顯示出對銀屑病出色的治療效果。國外一項(xiàng)名為UNCOVER-J的研究中，研究機(jī)構(gòu)對使用依奇珠單抗的患者進(jìn)行了跟蹤走訪，該研究數(shù)據(jù)顯示，在使用依奇珠單抗注射液治療16周后，97%的患者實(shí)現(xiàn)PASI 75（皮損面積和嚴(yán)重程度緩解75%以上），87%的患者實(shí)現(xiàn)了PASI 90，40%的患者實(shí)現(xiàn)了PASI 100。使用依奇珠單抗注射液治療1周即可實(shí)現(xiàn)皮損和瘙癢癥狀顯著改善；治療60周時，55%的患者達(dá)到PASI 100，持續(xù)用藥，皮損清除效果可穩(wěn)定維持至少4年[6]。過去近30年，銀屑病治療以皮損面積和嚴(yán)重程度緩解（PASI）作為療效評估的“金標(biāo)準(zhǔn)”，指數(shù)越高，說明療效越明顯。傳統(tǒng)系統(tǒng)治療藥物的療效目標(biāo)以PASI 50、PASI 75居多，隨著IL-17等新型生物制劑的問世，銀屑病的治療目標(biāo)也在不斷刷新。2017意大利中重度銀屑病的系統(tǒng)性治療指南提出，對于重癥患者，應(yīng)追求PASI 90或更大程度的改善[7]。而《英國皮膚科醫(yī)師協(xié)會（BAD）銀屑病生物制劑治療指南》、《法國系統(tǒng)治療中重度銀屑病治療指南》等各大權(quán)威指南均提出了更高的治療目標(biāo)PASI 100，即所有的皮損都清除[8,9]。目前IL-17A抑制劑的療效已在銀屑病領(lǐng)域得到廣泛臨床驗(yàn)證，并成為了指南推薦中重度銀屑病患者的一線治療選擇[7]。
總之，自以IL-17為代表的新療法批準(zhǔn)治療銀屑病以來，患者的臨床獲益和生活質(zhì)量均有了顯著提高。尤其是2019年以來，多款I(lǐng)L-17抑制劑在中國上市，這為中國中重度斑塊型銀屑病患者實(shí)現(xiàn)皮損清除達(dá)到90%（PASI 90）的目標(biāo)帶來革命性的變化。
國產(chǎn)IL-17新藥即將入局, 進(jìn)一步提高藥物可及性
近兩年，國內(nèi)批準(zhǔn)了多款TNF-α抑制劑類生物類似藥，如英夫利西單抗和阿達(dá)木單抗，提高了銀屑病患者的藥物可及性，不過這類產(chǎn)品在療效方面遠(yuǎn)不及IL-17類藥物[10-12]。目前國內(nèi)獲批上市的IL-17類創(chuàng)新型銀屑病藥物來自外資藥企，雖然進(jìn)口產(chǎn)品逐漸被納入醫(yī)保目錄，價格大幅壓縮，但是患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也還是較重。以司庫奇尤單抗為例，其為醫(yī)保乙類藥品，年治療費(fèi)用約為4.04萬元，假設(shè)醫(yī)保報(bào)銷70-80%，患者仍需承擔(dān)0.81-1.21萬元/年。
國內(nèi)已獲批上市的IL-17類生物制劑
注：美國單價來源見參考資料[13]
在這樣的情況下，國產(chǎn)的銀屑病創(chuàng)新生物制劑值得期待。一方面，進(jìn)口產(chǎn)品后續(xù)價格下降空間較小，需要國產(chǎn)生物制劑的出現(xiàn)來打破目前的價格平衡，使價格進(jìn)一步下沉，共同惠及基層患者群體。另一方面，在技術(shù)、資本、政策等利好推動下，中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)進(jìn)入迅速發(fā)展期。據(jù)估計(jì)，到2025年，中國單抗市場規(guī)模將達(dá)到1810億元，5年復(fù)合增長率為34.58%。這意味著國產(chǎn)生物制劑將與進(jìn)口產(chǎn)品同臺競技，共同搶占巨大市場機(jī)會。基于未滿足的臨床需求和巨大市場前景，多家國內(nèi)企業(yè)確實(shí)在致力于開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國產(chǎn)銀屑病新藥。由醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫可知，開發(fā)IL-17、IL-23、IL-36單抗的國產(chǎn)企業(yè)包括智翔金泰、恒瑞、信達(dá)、君實(shí)、康方生物等。
在IL-17賽道，目前尚無國產(chǎn)新藥獲批上市，從開發(fā)進(jìn)度來看，智翔金泰自主研發(fā)的Xeligekimab（賽立奇單抗，GR1501）和恒瑞醫(yī)藥的Vunakizumab均已進(jìn)入III期階段，二者有望成為首批上市的國產(chǎn)IL-17A單抗產(chǎn)品，為國內(nèi)銀屑病患者帶來更多的治療選擇。
總結(jié)
IL-17從首次被發(fā)現(xiàn)到首個靶向藥獲批上市并成長為重磅炸彈用了30年時間。這也給銀屑病等自免疾病患者帶來了更好的治療手段和選擇。如今這類藥物已經(jīng)成為中重度銀屑病患者的重要系統(tǒng)性治療藥物之一。不過，對于我國患者而言，進(jìn)口產(chǎn)品價格高昂，基層滲透率低，治療需求遠(yuǎn)未得到滿足。期待國產(chǎn)新藥的上市，惠及更多國內(nèi)患者。
[1] International Federation of Psoriasis Associations (IFPA) World Psoriasis Day website. https://ifpa-pso.com/Last accessed October 2022.
[2] 丁曉嵐等,中國六省市銀屑病流行病學(xué)調(diào)查,2010,中國皮膚性病學(xué)雜志
[3] 北京大學(xué)醫(yī)藥管理國際研究中心,《中國銀屑病疾病負(fù)擔(dān)和患者生存質(zhì)量調(diào)研項(xiàng)目研究報(bào)告》
[4] 后疫情時代：中國首個銀屑病患者治療現(xiàn)狀及生活質(zhì)量洞察-調(diào)研報(bào)告
[5] 全球銀屑病藥物市場概覽和展望：白介素（IL）抑制劑將繼續(xù)驅(qū)動銀屑病藥物市場增長（IQVIA艾昆緯公眾號）
[6] 禮來銀屑病生物藥依奇珠單抗中國上市，北京、上海已供貨（醫(yī)藥魔方info）
[7] P. Gisondi, G. Altomare, F. Ayala, et al. Italian guidelines on the systemic treatments of moderate-to-severe plaque psoriasis. JEADV 2017 DOI: 10.1111/jdv.14114
[8] F. Amatore, A.-P. Villani, M. Tauber, et al. French guidelines on the use of systemic treatments for moderate-to-severe psoriasis in adults. JEADV, 2019 DOI: 10.1111/jdv.15340
[9] Smith CH, Yiu ZZN, Bale T, et al. British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2020: a rapid update[J]. Br J Dermatol,2020,183(4): 628-637.
[10] Langley RG, Elewski BE, Lebwohl M, Reich K, Griffiths CE, Papp K, et al. Secukinumab in plaque psoriasis–results of two phase 3 trials. N Engl J Med. 2014;371(4):326–38.
[11] Secukinumab EMEA SUMMARY OF PRODUCT CHARACTERISTICS.
[12] 依奇珠單抗注射液申請上市技術(shù)審評報(bào)告，中國 CDE，2022 年 6 月
[13] https://www.goodrx.com/healthcare-access/drug-cost-and-savings/most-expensive-drugs-period
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