導(dǎo)讀：強生全面布局MM治療領(lǐng)域

10月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)強生的BCMA/CD3雙抗Teclistamab上市，用于多線治療后復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM），商品名為Tecvayli。加上Bortezomib、Daratumumab和Carvykti在內(nèi)，強生已完成初次復(fù)發(fā)MM直至多線治療后復(fù)發(fā)難治MM（rrMM）治療的全面布局。

截圖來源：強生官網(wǎng)

多發(fā)性骨髓瘤治療現(xiàn)狀

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液惡性腫瘤，在美國，MM約占所有癌癥的1.8%，占所有血液惡性腫瘤的18%。MM常見于65-74歲的老年人群，中位發(fā)病年齡在69歲。2020年，全美MM新發(fā)病例為32270例，死亡病例12830例。

在過去的20年中，多發(fā)性骨髓瘤的治療取得了巨大的進展，包括強生開發(fā)的蛋白酶體抑制劑Bortezomib和CD38單抗Daratumumab在內(nèi)，已經(jīng)有許多藥物成為MM患者標(biāo)準(zhǔn)治療的核心藥物。MM這一瘤種給強生帶來了巨大的收益，僅Daratumumab一個藥的營收在2021年就沖破了61億美元。

由于MM惡性程度高，無論是蛋白酶體抑制劑（PI）、免疫抑制劑（IMiD）還是抗CD38單抗，均不能改變MM復(fù)發(fā)的結(jié)局。橫空出世的Carvykti（西達基奧侖賽）,以O(shè)RR 97% 、sCR 67% 的逆天數(shù)據(jù)，改變了復(fù)發(fā)難治MM的治療格局。療效逆天，帶來的營收也相當(dāng)可觀。截止今年9月30日，根據(jù)傳奇生物與Janssen Biotech, Inc.(楊森)于2017年12月21日訂立的合作及授權(quán)協(xié)議，Carvykti產(chǎn)生貿(mào)易銷售凈額約5500萬美元。

Teclistamab效果如何？

Teclistamab對于經(jīng)過多線治療的患者仍然有效。MajesTEC-1Ⅰ-Ⅱ期研究中，共招募165名多線治療的rrMM患者（包括PI、IMiD和anti-CD38抗體）治療方案為在接受0.06mg/kg和0.3mg/kg的遞增劑量之后，1.5mg/kg劑量皮下注射每周一次。主要終點是總緩解率。中位隨訪時間為14.1個月，總體緩解率為63.0%，中位緩解持續(xù)時間為18.4個月，中位無進展生存期為11.3個月。

圖片來源：https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2203478

Carvykti vs Teclistamab，孰優(yōu)孰劣？

單純從療效來講，Carvykti略勝一籌。但是，相比于CAR-T，Teclistamab的安全性更高。CARTITUDE-1研究結(jié)果顯示，接受Carvykti治療的患者中，95%的患者發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征 (其中3到4級占4%)；免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征發(fā)生率為21% (其中3到4級占4%)，6位患者死于治療相關(guān)不良反應(yīng)。而Teclistamab細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為72.1%（其中3級為0.6%；未見4級）, 免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征發(fā)生率為3.0%（均為1級或2級），其他常見的不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥（70.9%；其中3或4級占64.2%）、貧血（52.1%；其中3或4級占37.0%),和血小板減少癥(40.0%; 其中3或4級占21.2%），感染發(fā)生率為76.4%（3級或4級占44.8%）。

相比于CAR-T治療收集患者細(xì)胞、處理后回輸?shù)慕o藥方式，Teclistamab皮下注射的給藥方式也給臨床治療帶來了更大的便利性。值得一提的是，強生給Teclistamab的定價高達每年47.4萬美元，甚至比46.5萬美元每年的Carvykti更高，在治療可及性方面，兩者可謂“不分伯仲”。綜合比較，Teclistamab和Carvykti并無顯著的區(qū)分，屆時我們可能會看到強生旗下同一瘤種不同產(chǎn)品互為競品的格局。

Teclistamab在臨床治療中如何定位？

Teclistamab目前在PI、IMiD和anti-CD38抗體治療進展后使用毋庸置疑，但正如前文分析，相較于Carvykti， Teclistamab在臨床研究中的數(shù)據(jù)并無壓倒性的優(yōu)勢，進展后究竟優(yōu)先選擇CAR-T還是Teclistamab還有待于真實世界研究數(shù)據(jù)的反饋。

Teclistamab和CAR-T在rrMM治療中均可發(fā)揮作用，除了Carvykti以外，還有Abecma、CT103A等一眾CAR-T藥物在后追趕。盡管CAR-T治療rrMM顯示出顯著的療效，但部分患者在輸注后不久就會出現(xiàn)耐藥，中位PFS為8.8～18.3個月左右，獲得sCR或CR的患者1年持續(xù)緩解率約70%。由于治療原理不同，Teclistamab 在CAR-T治療后進展的患者中也許會發(fā)揮一席之地，即Teclistamab用于CAR-T治療進展的后線治療。

Bortezomib、Daratumumab在MM治療中已占據(jù)了先發(fā)優(yōu)勢，此次上市的Teclistamab在MM雙抗治療的地位也不遑多讓，加上還在研發(fā)中的GPRC5D/CD3雙抗，其他公司在難治復(fù)發(fā)MM的市場已失先機。免疫治療和細(xì)胞治療時代，國產(chǎn)創(chuàng)新藥正在逐步追趕，但是在構(gòu)建專利壁壘、多靶點多機制管線布點、靶點上下游聯(lián)合布局方面我國企業(yè)還處于起步階段。未來隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)規(guī)模的提升，我國醫(yī)藥企業(yè)與國外巨頭的碰撞不可避免，強生在MM治療領(lǐng)域的布局思路值得學(xué)習(xí)。

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