第64屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（American Society of Hematology，ASH）年會(huì)將于2022年12月10-13日在美國(guó)新奧爾良以線下線上結(jié)合形式召開。ASH年會(huì)是全球血液學(xué)領(lǐng)域最大最全面、涵蓋惡性和非惡性血液病學(xué)的國(guó)際盛會(huì)，每年有來自全球100多個(gè)國(guó)家的數(shù)萬(wàn)名血液學(xué)家和相關(guān)醫(yī)療保健專業(yè)人士參加此次盛會(huì)。
今年，亞盛醫(yī)藥共有三個(gè)新藥（奧雷巴替尼、APG-2575、APG-115）的5項(xiàng)研究入選ASH年會(huì)展示及報(bào)告，其中有4項(xiàng)入選口頭報(bào)告。奧雷巴替尼海外研究數(shù)據(jù)首發(fā)亮眼
CML又稱慢性粒細(xì)胞白血病，是骨髓造血干細(xì)胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，屬于白血病的一種。在第一代BCR-ABL抑制劑伊馬替尼（格列衛(wèi)）以及后續(xù)幾款二代藥物推出之后，CML的臨床治療取得極大進(jìn)步，患者能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期生存。不過，獲得性耐藥一直是CML治療的主要挑戰(zhàn)，尤其是對(duì)于Bcr-Abl T315I突變患者，在奧雷巴替尼之前無藥可用。縱覽全球CML治療領(lǐng)域，第三代TKI ponatinib（普納替尼）曾是針對(duì)該類患者的唯一可選擇用藥；然而，上市不足1年就因“危及生命的血栓和血管重度狹窄”風(fēng)險(xiǎn)被FDA要求生產(chǎn)商停止其銷售和推廣。但是，考慮該類患者確實(shí)無藥可用，F(xiàn)DA在對(duì)其進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估，限制了適應(yīng)證、添加黑框警示與治療相關(guān)的動(dòng)脈血栓形成和肝臟毒性風(fēng)險(xiǎn)后，在安全監(jiān)控下再次批準(zhǔn)其上市。不過，采取減少普納替尼劑量以預(yù)防嚴(yán)重副作用的策略又面臨著難以滿足有效治療。2021年10月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)ABL1變構(gòu)調(diào)節(jié)劑asciminib（阿思尼布）上市，可用于治療攜帶T315I突變的慢性期費(fèi)城染色體陽(yáng)性慢性髓細(xì)胞白血病 (Ph+CML) 患者。同年11月，亞盛醫(yī)藥原創(chuàng)1類新藥奧雷巴替尼（耐立克?）在中國(guó)實(shí)現(xiàn)全球首批，用于治療酪氨酸激酶抑制劑（TKI）耐藥，并伴有T315I突變的CML慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者，是國(guó)內(nèi)首個(gè)獲批上市的第三代BCR-ABL靶向耐藥CML治療藥物，也是唯一一款克服T315I突變TKI耐藥的創(chuàng)新藥。相較于asciminib，奧雷巴替尼具有自己的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。首先，奧雷巴替尼具有更廣泛的患者群體。與asciminib僅獲批慢性期CML患者不同，奧雷巴替尼還包括了處于加速期的患者。其次，在有效性方面，奧雷巴替尼對(duì)T315I突變CML患者具有強(qiáng)大且持久的療效。本次大會(huì)上，奧雷巴替尼的3項(xiàng)研究均以口頭報(bào)告形式進(jìn)行匯報(bào)，并且也是首次披露在中國(guó)以外CML和費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病（Ph+ ALL）患者中開展的研究數(shù)據(jù)。奧雷巴替尼的臨床進(jìn)展已連續(xù)第五年入選ASH年會(huì)口頭報(bào)告，充分顯示了國(guó)際血液學(xué)界對(duì)其療效和安全性的認(rèn)可。第一項(xiàng)研究在美國(guó)CML和Ph+ALL患者中進(jìn)行，共納入了30例受試者，患者至少對(duì)2種BCR-ABL1抑制劑耐藥或不耐受，其中包括普納替尼和asciminib，攜帶T315I突變的患者既往治療線數(shù)不受限制。在21例療效可評(píng)估的患者中，10/17例（58.8%）獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR），9/21（42.9%）獲得主要分子反應(yīng)（MMR）。奧雷巴替尼對(duì)T315I突變患者（62.5%，CCyR；50%, MMR）和T315I野生型患者（55.6%，CCyR；38.5%，MMR）均有效，其有效性并未因先前使用過普納替尼或asciminib而受到影響。對(duì)普納替尼耐藥的患者中有5/9例（55.6%）獲得CCyR，6/11例（54.5%）獲得了MMR。使用過asciminib的5例患者中有4例獲得緩解。該數(shù)據(jù)證明奧雷巴替尼可克服既往接受過深度治療/難治性患者對(duì)于普納替尼的耐藥，有望成為全球首個(gè)能有效克服ponatinib或asciminib耐藥的新一代BCR-ABL抑制劑。PK分析表明，奧雷巴替尼的血漿暴露量從30到50mg QOD呈劑量比例增加，中國(guó)和美國(guó)CML患者群體的血漿暴露量相當(dāng)。奧雷巴替尼治療TKI耐藥的T315I突變CML-CP和CML-AP患者的兩項(xiàng)關(guān)鍵性II期臨床試驗(yàn)最新結(jié)果也將亮相ASH。
相對(duì)于2021 ASH會(huì)議期間的數(shù)據(jù)，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，奧雷巴替尼在CML-CP患者中的治療深度進(jìn)一步加深，MCyR和MMR都有所提高。表明，奧雷巴替尼對(duì)T315I突變的CML患者的療效顯著且持久，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，臨床反應(yīng)和深度持續(xù)增加。本次大會(huì)上，亞盛醫(yī)藥也將首次公布在中國(guó)成年CML-CP或CML-AP患者中進(jìn)行的開放性、多中心I期臨床試驗(yàn)中奧雷巴替尼長(zhǎng)達(dá)5年的安全性和有效性長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)。從2016年10月26日至2022年4月30日（數(shù)據(jù)截止日期），101例CML-CP（n=86）和CML-AP（n=15）患者入組并接受了奧雷巴替尼治療。中位治療時(shí)間為44.7（1.2-63.1）個(gè)月。截至數(shù)據(jù)截止日期，101例患者中72例（71.3%）繼續(xù)治療，28例（21例CML-CP和7例CML-AP）因疾病進(jìn)展、不耐受或其他原因停止治療。累積藥物暴露的中位數(shù)（范圍）為20,175（660-34,395）mg。101例患者中，79例（78.2%）治療>3年，21例（20.8%）治療>4年，3例（3.0%）治療>5年。在可評(píng)估的CML-CP患者中，100%的患者獲得了CHR，80%獲得了MCyR，71.3%獲得CCyR，55.3%獲得MMR；在可評(píng)估的CML-AP患者中，CHR占85.7%，MCyR、CCyR和MMR各占40%；在可評(píng)估的T315I突變患者中，CMP-CP患者的CHR為100%，MCyR為83.7%，MMR為73.1%；CML-AP患者的CHR為80.0%，MCyR和MMR各為54.5%。CML-CP患者48個(gè)月的PFS率為85.6%（95% CI：70.6%-93.3%）；CML-AP患者48個(gè)月的PFS率為50.0%（95% CI：22.9%-72.2%）。奧雷巴替尼在復(fù)合突變的CML患者中表現(xiàn)出顯著的療效。12例經(jīng)新一代基因測(cè)序技術(shù)確認(rèn)攜帶復(fù)合突變的患者中，7例（58.0%）達(dá)到MMR；3（25.0%）例達(dá)到MR。截止到最后一次隨訪時(shí)，3例患者進(jìn)展到CML-AP或CML-BP并死亡，7例仍在接受奧雷巴替尼治療，其中1例獲得MMR，CHR、CCyR和MR各2例。這項(xiàng)5年隨訪結(jié)果顯示，奧雷巴替尼在前期接受過重度治療的CML患者中具有持久療效和良好的耐受性。安全性方面，三項(xiàng)研究均證明奧雷巴替尼的耐受性良好，常見的TRAE包括血小板減少癥、白血球減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥。常見非血液學(xué)TRAE包括皮膚色素沉著、高甘油三酯血癥、蛋白尿等。ORR 98%！Bcl-2+BTK實(shí)現(xiàn)最高應(yīng)答惡性腫瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)為細(xì)胞凋亡失調(diào)。Bcl-2蛋白家族在內(nèi)源性細(xì)胞凋亡通路上發(fā)揮關(guān)鍵作用，Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等抗凋亡蛋白高表達(dá)會(huì)幫助腫瘤細(xì)胞凋亡逃逸。通過應(yīng)用抗凋亡蛋白抑制劑，可以調(diào)控促凋亡蛋白與抗凋亡蛋白之間的平衡，恢復(fù)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的正常凋亡功能。早期的Bcl-2抑制劑能同時(shí)抑制Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等多個(gè)靶蛋白，不過由于Bcl-xl在血小板上高表達(dá)，非選擇性的Bcl-2抑制劑通常也伴有明顯的血小板毒性，無法達(dá)到有效的治療窗。直到艾伯維和羅氏合作開發(fā)的特異性小分子Bcl-2抑制劑維奈克拉（venetoclax，ABT-199）出現(xiàn)，使得Bcl-2抑制劑的成藥性得到解決。APG-2575（Lisaftoclax）是亞盛醫(yī)藥開發(fā)的新型口服小分子Bcl-2選擇性抑制劑，也是首個(gè)由中國(guó)本土企業(yè)開發(fā)的進(jìn)入臨床階段的Bcl-2抑制劑。目前，APG-2575是全球第二個(gè)、國(guó)內(nèi)首個(gè)看到明確療效并進(jìn)入關(guān)鍵注冊(cè)臨床階段的Bcl-2抑制劑。此前，亞盛醫(yī)藥多次更新該品種單藥治療R/R CLL/SLL患者的積極數(shù)據(jù)，獲得業(yè)界認(rèn)可和關(guān)注。本次ASH大會(huì)上，亞盛醫(yī)藥將口頭報(bào)告APG-2575單藥或聯(lián)合治療初治、復(fù)發(fā)或難治CLL/SLL患者的全球II期研究初步數(shù)據(jù)。其中，APG-2575聯(lián)合BTK抑制劑acalabrutinib（阿卡替尼）或利妥昔單抗治療R/R CLL/SLL患者的數(shù)據(jù)也是首次公布。亞盛醫(yī)藥披露的摘要信息顯示，APG-2575在R/R CLL/SLL患者中顯示了強(qiáng)勁的單藥和聯(lián)合治療潛力。結(jié)果顯示，56%的患者在每天梯度遞增給藥結(jié)束后，淋巴細(xì)胞迅速恢復(fù)至正常水平。單藥組患者的ORR達(dá)65%（43例），APG-2575+acalabrutinib組的ORR達(dá)98%（53例），APG-2575+利妥昔單抗組的ORR達(dá)87%（23例）。同時(shí)在低腫瘤溶解綜合征（TLS）、低血液學(xué)不良事件等方面，聯(lián)合治療組也保持了與APG-2575單藥治療相當(dāng)?shù)某錾踩浴?/span>維奈克拉于2016年獲批，是全球首個(gè)獲批上市的Bcl-2抑制劑，目前已經(jīng)是年銷售額近20億美元的重磅炸彈，商業(yè)價(jià)值毋庸多言。在臨床價(jià)值發(fā)掘方面，以亞盛醫(yī)藥為代表的頭部玩家一方面正在潛心開發(fā)療效相當(dāng)且安全性更好的best in class單藥產(chǎn)品，另一方面則在廣泛嘗試聯(lián)用方案（比如Bcl-2+BTK）以提高臨床療效，尤其亞盛醫(yī)藥APG-2575 + acalabrutinib的組合已經(jīng)將ORR做到了98%的同類最高水平，這種高效的純口服方案無疑值得CLL/SLL患者期待。總結(jié)
近幾年隨著中國(guó)制藥企業(yè)創(chuàng)新能力的提高，多款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥研究成果頻頻以口頭報(bào)告或壁報(bào)形式亮相國(guó)際醫(yī)學(xué)會(huì)議，充分證明了中國(guó)藥企全球化創(chuàng)新及開發(fā)實(shí)力。亞盛醫(yī)藥作為專注于小分子藥物研發(fā)、擁有全球唯一覆蓋細(xì)胞凋亡三大主要通線的中國(guó)原創(chuàng)新藥企業(yè)，連續(xù)五年在ASH大會(huì)展現(xiàn)積極臨床數(shù)據(jù)，也展示了其產(chǎn)品的潛力以及公司在血液腫瘤學(xué)領(lǐng)域的深遠(yuǎn)布局。海外臨床數(shù)據(jù)的首次披露也代表著亞盛醫(yī)藥產(chǎn)品全球化進(jìn)程的重大突破。期待更多best-in-class國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)新藥的出現(xiàn)，解決中國(guó)乃至全球或者尚未滿足的臨床需求。
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